天冬氨酰蛋白酶的新的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一类为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的新化合物。在一实施方案中，本发明专利技术涉及一类新的得自甘露糖醇的ＨＩＶ天冬氨酰蛋白酶抑制剂，其特征在于具有特定结构和理化性质。本发明专利技术也涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明专利技术化合物和药物组合物尤其适用于抑制ＨＩＶ天冬氨酰蛋白酶的活性，因而它们可用作抗病毒剂，用以对付ＨＩＶ病毒，包括ＨＩＶ－１和ＨＩＶ－２病毒。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新的化合物，它们是天冬氨酰蛋白酶抑制剂。在一优选实施方案中，本专利技术涉及一类新的作为HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的甘露糖醇衍生物，其特征在于它们具有特异的结构和理化性质。本专利技术也涉及含有这些化合物的药物组合物。本专利技术的化合物和药物组合物尤其适用于抑制HIV天冬氨酰蛋白酶活性，从而能够被有利地用作对付包括HIV-1和HIV-2病毒的HIV病毒的抗病毒剂。人免疫缺陷病毒(HIV)(逆转录病毒)是获得性免疫缺陷综合征(“艾滋病”)-一种其特征是免疫系统，尤其是CD4+T-细胞(J.of NIH Res.，3，pp23-25(1991))遭到破坏，伴随着易于遭受偶发性感染的疾病-及其前身艾滋病相关综合征(ARC)-一种其特征是具有持续性全身淋巴结病、发烧和体重减轻等症状的综合征;及其前身-无症状HIV感染-的致病剂。象其它几种逆转录病毒一样，HIV编码产生的一种蛋白酶在形成感染性病毒体所必需的过程中进行翻译后前体多肽的切割(S.Crawforel等，“A Deletion Mutation in the t′part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolyti Processing of the gagand pol polyproteins”，J.Virol.，53，P899(1985))。这些基因产物包括pol和gag，前者编码病毒体RNA依赖性DNA聚合酶(逆转录酶)、核酸内切酶、HIV蛋白酶，后者编码病毒体核心蛋白(H.Toh等人，“Close Structural Resemlbance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Elemert 17.6 and pol gene Product of Moloney Murine Leukemia Virus”，EMBO J.4，P1267(1985));L.H.Pearl等人，“A Structural Model for the Retroviral Proteases”，Nature，PP329-351(1987);M.D.Power等，“Nucleotide Sequence of SRV-1，a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus”，Sciencc，231，P1567(1986))。针对HIV复制周期的各个阶段已设计出大量合成抗病毒剂。这些制剂包括阻止病毒与CD4+T-淋巴细胞结合的化合物(如可溶性CD4)和通过抑制病毒逆转录酶干扰病毒繁殖的化合物(如didanosine和zidovudine(AZT))以及抑制病毒DNA结合到细胞DNA中的化合物(M.S.Hirsh和R.T.D′Agulia，“Therapy for Human Immunod eficiency Virus infection”，N.Eng.J.Med.，328，P1686(1993))。但是，这些制剂主要是针对病毒复制的早期，不能抑制慢性感染细胞中感染性病毒体的产生。而且，按有效量服用部分这些制剂后导致细胞毒性和不良副作用，如贫血和骨髓机能减退。最近，抗病毒药物设计的焦点转为创造通过干扰病毒多聚蛋白前体的加工以抑制感染性病毒体的形成的化合物。这些前体蛋白的加工需要病毒编码的复制所必需的蛋白酶的作用(Science，231，PP1580-1584(1986);Kohl，N.E。等，“Active HIV Protease is Requird for Viral Infectivity”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，85，P4686(1988))。利用肽抑制剂已证实HIV蛋白酶抑制的抗病毒效力。但是，该肽化合物通常为复杂大分子，因此显示出较差的生物利用度，且通常不能口服给药。因此，仍然需要能有效抑制病毒蛋白酶作用的化合物，以用作治疗和预防慢性和急性病毒感染的药物。本专利技术提供了一类新的化合物及其可作药用的衍生物，它们对天冬氨酰蛋白酶，尤其是HIV天冬氨酰蛋白酶有亲和性。基于该亲和性，这些化合物可用作这些蛋白酶的抑制剂。这些化合物可单独使用或与其它治疗剂或预防剂，如抗病毒剂、抗生素、免疫调节剂或疫苗等结合使用，用于治疗或预防病毒感染。按照一优选实施方案，本专利技术化合物可抑制HIV病毒在人CD4+T-细胞中复制，这是通过抑制HIV天冬氨酰蛋白酶的催化肽键水解的能力来作用的。因此这些新化合物可用来降低自慢性感染细胞的感染病毒产生并能抑制宿主细胞的初始和进一步感染。因此，这类化合物可用作预防或治疗由HIV-1和相关病毒引起的感染的治疗或预防剂，这类病毒可导致无症状感染、艾滋病相关性综合症(“ARC”)、与AIDS有关的痴呆、获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)或类似的免疫系统疾病。本专利技术的主要目的是提供一类新的甘露糖醇衍生物，其是天冬氨酰蛋白酶抑制剂，尤其是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂。该类新的甘露糖醇衍生物及其药用衍生物(包括其药用盐)由式Ⅰ代表 其中每个n独立选自0，1和2;每个A和A′独立选自天然α-氨基酸或非天然α-氨基酸(如Ala，Asn，Cys，Gly.Gln，His，Ile，Leu，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Val或三氟丙氨酸)，其中每个A或A′的氨基键合到G或G′，或键合到邻近残基A或A′的羧基上，这取决于那一个更适合，并且A或A′的羧基键合到邻近残基A或A′的氨基上，或键合到该结构的氧原子上，这取决于那一个更适合;每个G和G′独立地共价连接到邻近残基A或A′的氨基上或共价连接到该结构的氧原子上(如果邻近n＝0)，且每个G和G′选自下列基团1)三苯甲基;2)氢;3)C1-6烷基;4)R3-CO-;5)邻苯二甲酰基，其中其芳香环可由一或多个取代基R4任意取代;6)R5(R6R7C)mCO-，其中m＝1-3;7)R5(R6R7C)mW-，其中m＝1-3，每个W独自选自-OCO-和-SO2-，条件是当W连接到该结构的氧原子上时，W不是-SO2-;8)R8-W-，条件是当W连接到该结构的氧原子上时，W不是-SO2-;9)R5(R6R7C)m-P(O)(OR9)-，其中m＝1-3;和10)R8-P(O)(OR9)-;每个R3独立地选自1)氢;2)C1-6烷基或C2-6链烯基，该二者可由一或多个选自羟基，氯和氟的取代基任意取代;和3)苯基或萘基，二者可由一或多个取代基R4任意取代;每个R4独立地选自C1-4烷基，C2-4链烯基，卤素(如F，Cl，Br或I)，羟基，硝基，C1-3烷氧基和-CO-N(R10)R10);每个R5，R6和R7独立选自羟基;氢;氯;氟;C1-3烷氧基;5-7员杂环;C1-3烷基;苯基;和萘基;所述C1-3烷基可由一或多个选自氯，氟和羟基的取代基任意取代;所述苯基和萘基可由一或多个取代基R4任意本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：＊＊＊ Ⅰ其中：每个ｎ独立地选自０、１和２；每个Ａ和Ａ′各自选自天然α－氨基酸和非天然α－氨基酸，其中Ａ或Ａ′的氨基适当时与Ｇ或Ｇ′成键或与相邻残基Ａ或Ａ′的羧基成键，Ａ或Ａ′的羧基适当时与相邻残基Ａ或Ａ′的氨 基成键，或与结构中的氧成键；每个Ｇ和Ｇ′各自与相邻残基Ａ或Ａ′的氨基或与结构中的氧（当ｎ＝０时）共价结合，并选自三苯甲基；氢；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↓［３］－ＣＯ－；Ｒ↓［５］（Ｒ↓［６］Ｒ↓［７］Ｃ）↓［ｍ］ＣＯ－；Ｒ↓［５］ （Ｒ↓［６］Ｒ↓［７］Ｃ）↓［ｍ］－Ｗ－；Ｒ↓［８］－Ｗ－；Ｒ↓［５］（Ｒ↓［６］Ｒ↓［７］Ｃ）↓［ｍ］－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↓［９］）－；Ｒ↓［８］－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↓［９］）－；及可被一个或多个取代基Ｒ↓［４］任意取代的邻苯二甲酰基；其中ｍ＝１－３；每个Ｗ选自－ＯＣＯ－和－ＳＯ↓［２］－，但条件是当Ｗ与结构中氧相连时，Ｗ不为－ＳＯ↓［２］－；每个Ｒ↓［３］独立地选自氢；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基；苯基；和萘基；所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和 Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基可被选自羟基、原子和氟原子的一个或多个取代基任意取代；所述苯基和萘基可被一个或多个取代基Ｒ↓［４］任意取代；每个Ｒ↓［４］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基；卤原子；羟基；硝基：Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［３］烷氧基；和－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↓［１０］）（Ｒ↓［１０］）；每个Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］各自选自羟基；氢；氯；氟，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基；５－７元杂环：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；苯基；和萘基；所说Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［３］烷基可被一个或多个选自氯、氟、和羟基的基团任意取代；所说苯基和萘基可被一个或多个取代基Ｒ↓［４］任意取代；或单独或以任何结合的形式的特定的Ｇ或Ｇ′的Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］可以任意结合形成单环、双环或三环体系，每个环为Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；条件是如果Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］或Ｒ↓［７］在Ｗ相邻的碳原子上，则不能是氯、氟或羟基；每个Ｒ↓［８］独立地选自５－７元杂环；苯基；和萘基；所说苯基和萘基可被一个或多个取代基Ｒ↓［４］任意取代；每个Ｒ↓［ ９］独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和苯基；每个Ｒ↓［１０］独立地选自氢；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；和５－７元杂环；每个...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JS博格，HV迈耶尔斯，MD马利坎，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]