新的改性寡脱氧核苷酸制造技术

＊＊＊ （１） 提供了治疗或预防可以是人的哺乳动物病毒感染的化合物。这些化合物是寡脱氧核苷酸衍生物，也给出这样的化合物与更普遍使用的中间体的新途径。 通式（１）的活性化合物或其盐： 其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］为氢原子，烷基，如前定义的芳基，如前定义的蒽醌基；Ｚ为碳或硅；或Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］和Ｚ共同代表芴基或＊吨基；Ｒ↓［４］为氢原子，如前定义的烷基，如前定义的芳基；Ｙ↓［１］，Ｙ↓［３］和Ｙ↓［４］为氧，硫或＞ＮＨ；Ｙ↓［２］为氧，硫，＞ＮＨ，亚烷基或亚苯基；Ｘ为如前定义的亚烷基；ｍ和ｎ为０到１０；Ｂ为链长３到９的寡脱氧核苷酸。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及系列新的具有优良抗病毒活性的改性寡脱氧核苷酸。本专利技术亦提供用这些寡脱氧核苷酸来治疗和预防病毒感染和抑制肿瘤细胞的增长的方法和组合物。本专利技术也提供制这些化合物的方法。本专利技术的化合物尤其对人体免疫缺乏病毒(HIV)有效，现在普遍认为它是AIDS的起因。已知具有补偿基因序列的寡脱氧核苷酸(反义寡脱氧核苷酸)抑制此基因的机能表现。也有报道补偿病毒基因或瘤基因的反义寡脱氧核苷酸能够通过抑制各个基因的功能来抑制病毒的复制或细胞的增殖。以前曾认为，为了使某个反义寡脱氧核苷酸具有预想的活性，此寡脱氧核苷酸与体内的靶子RNA和DNA能形成稳定的杂种，以及相应地，它应具有15个或更多核苷酸的链长。然而，通常合成这样的寡脱氧核苷酸在产率和纯度上可以用于实际应用。此外，所述的反义寡脱氧核苷酸没有足够的活性来抑制病毒的复制或抑制细胞的增殖以使其应用于治疗;而且，这些化合物对通常(宿)主体细胞的毒性相对较高。尽管寡脱氧核苷酸已知其具有短的链长，但以前已知其可能有较差的抑制活性。结果是，大部分研究人员集中研究比本专利技术更长链的寡脱氧核苷酸。例如，尽管PCT申请No.WO 88/07544(此文献可认为是本专利技术最接近的现有技术)包括少至4个碱基单元的寡脱氧核苷酸，实际上很明显所试验的物料只是那些大于本专利技术，具有很大单元数的物料。现在我们已发现由不同碱基序列，组成并通过将不同取代基引入5′-和/或3′-端基而制得的某些改性寡脱氧核苷酸具有优良的抗-AIDS病毒活性，而且其核苷酸对宿主动物的正常细胞的毒性很低。此外，非常重要的实际考虑是本专利技术的改性寡脱氧核苷酸可用简单的已知技术方便地合成。因此，本专利技术的目的之一是提供系列新颖的改性寡脱氧核苷酸。本专利技术进一步和非常特别地目的是提供具有抑制外来核酸在正常细胞中再生能力而且能用其治疗和预防包括AIDS的病毒感染和肿瘤的改性寡脱氧核苷酸。本专利技术目的有关的是提供制备这些新的寡脱氧核苷酸化合物的方法，以及制备方法中使用的中间体。本专利技术其它目的和优点很明了地体现于叙述过程。本专利技术的化合物是式(1)的那些改性寡脱氧核苷酸 其中R1，R2和R3独立地选自基团氢原子，1到4个碳原子的烷基，如下定义的芳基，未取代的或被至少一个优选地选自如下定义的取代基1中的取代基取代的蒽醌基;Z代表碳原子或硅原子;或R2，R3和Z一起代表芴基或呫吨基;R4代表氢原子，1到4个碳原子未取代的烷基，具有1个到4个碳原子以及被至少一个优选地选自如下定义的取代基2的取代基取代的烷基，如下定义的芳基，或如下定义的芳烷基;Y1，Y3和Y4独立地选自氧原子，硫原子和式＞NH基团;Y2代表氧原子，硫原子，式＞NH基团，1到4个碳原子的亚烷基，或亚苯基;X代表1到10个碳原子未取代的亚烷基，或被至少一个羟基取代的1到10个碳原子的亚烷基;m和n各自独立地为0或整数1到10;和B代表链长3到9的寡脱氧核苷酸;所述的芳基是未取代的或被至少一个选自如下定义的取代基1的取代基取代的具有6到20个环碳原子的芳香碳环基团;所述的芳烷基是被至少一个如上定义的芳基取代的具有1到4个碳原子的烷基;所述的取代基1选自基团1到4个碳原子的烷基，1到4个碳原子的卤代烷基，卤原子，硝基，氰基，氨基，1到4个碳原子的烷氧基，1到4个碳原子的烷硫基，如上定义的芳基，其中芳基部分如上定义的芳氧基，其中芳烷基部分为如上定义的芳烷氧基，条件是，取代基1代表芳基或含有芳基的基团，所述芳基被另外芳基或基团或含有芳基的基团所取代基团，此另外的基团本身不被芳基或含有芳基的基团取代;以及所述的取代基2选自基团氨基，1到4个碳原子的烷氧基，以及卤原子。本专利技术也提供治疗或预防病毒感染的组合物，其中含有效量的至少一种寡脱氧核苷酸，其中所述的寡脱氧核苷酸为如上定义的式(1)化合物。本专利技术也提供治疗或预防哺乳动物(可以是人)病毒感染的方法，此方法包括对所述的哺乳动物以有效量的至少一种寡脱氧核苷酸给药，其中所述的寡脱氧核苷酸为如上定义的式(1)化合物。本专利技术亦提供制备本专利技术化合物的方法和中间体，此方法其后作更详细地描述。本专利技术新颖的改性寡脱氧核苷酸正常于反应副产物中得到其游离形式。在本专利技术的化合物中，R1，R2和R3代表烷基，它可以是具有1到4个碳原子直链或支链的烷基，其例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，第二丁基和叔丁基。其中，优选为叔丁基。对R1，R2或R3代表芳基，它们可以是具有6到20个环碳原子的芳香碳环基团，更选择地具有6到16个环碳原子，进一步优选地是6到10个环碳原子以及最优选地为6或10个碳原子，它可以是未取代的或被至少一个选自取代基1定义的，其例如下的取代基所取代。未取代的基团的例子包括苯基，1-萘基，2-萘基，菲-4-基，蒽-9-基，蒽-2-基和芘基。其中，较优选的基团是萘基和苯基，苯基则是最优选的。取代的基团可以是这些基团中的任何基团，可以被一个或多个取代基1取代，其定义如上，实例如下。取代基的数目没有特殊限制，除非受可取代的位置数目的限制(例如，苯基为5，萘基中为7)和可能的位阻限制。然而，最常见的，优选1到5个取代基，更优选的是1到3以及最优选地是1或2个取代基。取代基1特定的实例包括1到4个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，第二丁基和叔丁基，这些基团中，优选地为甲基和叔丁基;1到4个碳原子的卤代烷基，如氟甲基，三氟甲基，三氯甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-碘乙基，3-氯丙基和4-氟丁基和6-碘已基，这些基团中优选地为2，2，2-三氯乙基和三氟甲基;卤原子，如氟，氯，溴和碘原子，其中氯和氟原子是优选的;硝基，氰基，氨基;1到4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，第二丁氧基和叔丁氧基，在这些基团中，优选的为甲氧基和叔丁氧基;1到4个碳原子的烷硫基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，第二丁硫基和叔丁硫基，其中优选地为甲硫基和叔丁硫基;上述定义和举例的芳基，最优选的为苯基;芳基部分为如上定义和举例的芳氧基，最优选的为苯氧基。以及其中芳烷基部分如上定义的芳烷氧基，例如苄氧基和双苄氧基苄氧基。可以发现，当芳基(或含有芳基的基团)本身被这样另外的基团取代时，对这样的另外基团有限制条件，其中，当所述的取代基1代表芳基或含有芳基的基团，此芳基被另外的芳基或基团或含芳基的基团所取代，这里的另外的基团本身不被芳基或含芳基的基团取代。特别的这样的取代芳基的实例包括4-甲基苯基，4-叔丁基苯基，2-苯基苯基，4-苯基苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-碘苯基，2，4-二氟苯基，4-硝基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-乙氧基苯基，3-苯氧基苯基，4-苯氧基苯基，2-苄氧基苯基，4-苄氧基苯基，3，4-二苄氧基苯基，3，5-二苄氧基苯基和3，5-双(3，5-二苄氧基苄氧基)苯基。在这些取代的和未取代的芳基中，苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二苄氧基苯基，3，5-二苄氧基苯基和3，5-双(3，5-二苄氧基苄氧基)苯基是优选的。当R1，R2和R3代表蒽醌基时，它可以是未取代的或者被一个或多个定义和举例的取本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）化合物或其盐。＊＊＊ （１）其中：Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地选自基团氢原子，１到４个碳原子的烷基，如下定义的芳基，未取代的或被至少一个优选地选自如下定义的取代基１中的取代基取代的蒽醌基；Ｚ代表碳原子或 硅原子；或Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］和Ｚ一起代表芴基或咕吨基；Ｒ↓［４］代表氢原子，１到４个碳原子未取代的烷基，具有１个到４个碳原子以及被至少一个优选地选自如下定义的取代基２的取代基取代的烷基，如下定义的芳香，或如下定义的芳烷基； Ｙ↓［１］，Ｙ↓［３］和Ｙ↓［４］独立地选自氧原子，硫原子和式＞ＮＨ基团；Ｙ↓［２］代表氧原子，硫原子，式＞ＮＨ基团，１到４个碳原子的亚烷基，或亚苯基；Ｘ代表１到１０个碳原子未取代的亚烷基，或被至少一个羟基取代的１到１０个碳原子的 亚烷基；ｍ和ｎ各自独立地为０或整数１到１０；和Ｂ代表链长３到９的寡脱氧核苷酸；所述的芳基是未取代的或被至少一个选自如下定义的取代基１的取代基取代的具有６到２０个环碳原子的芳香碳环基团；所述的芳烷基是被至少一个如上定义的芳基取 代的具有１到４个碳原子的烷基；所述的取代基１选自基团１到４个碳原子的烷基，１到４个碳原子的卤代烷基，卤原子，硝基，氰基，氨基，１到４个碳原子的烷氧基，１到４个碳原子的烷硫基，如上定义的芳基，其中芳基部分如上定义的芳氧基，其中芳烷基部分为 如上定义的芳烷氧基，条件是，取代基１代表芳基或含有芳基的基团，所述芳基被另外芳基或基团或含有芳基的基团所取代，此另外的基团本身不被芳基或含有芳基的基团取代；以及所述的取代基２选自基团氨基，１到４个碳原子的烷氧基，以及卤原子。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：古川秀比古，百田宪司，穗户田仁，小泉诚，金子正胜，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]