下式（Ⅰ）所示的（神经）鞘糖脂： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中Ｒ↓［１］是Ｈ或 ＊＊＊ Ｒ↓［２］是Ｈ、 ＊＊＊ 或 ＊＊＊ Ｒ↓［３］和Ｒ↓［６］各自是Ｈ或ＯＨ； Ｒ↓［４］是Ｈ、ＯＨ或 ＊＊＊ Ｒ↓［５］是Ｈ或 ＊＊＊ Ｘ是１９～２３的任何一个整数； Ｒ↓［７］是下列基团（ａ）～（ｇ）中的任何一个： （ａ） －（ＣＨ↓［２］）↓［１１］－ＣＨ↓［３］ （ｂ） －（ＣＨ↓［２］）↓［１２］－ＣＨ↓［３］ （ｃ） －（ＣＨ↓［２］）↓［１３］－ＣＨ↓［３］ （ｄ） －（ＣＨ↓［２］）↓［９］－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ （ｅ） －（ＣＨ↓［２］）↓［１０］－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ （ｆ） －（ＣＨ↓［２］）↓［１１］－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ （ｇ） －（ＣＨ↓［２］）↓［１１］－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有高抗肿瘤活性、骨髓细胞增殖促进活性和免疫赋活活性的新型(神经)鞘糖脂及其用途。更详细地说，本专利技术涉及医药领域中作为抗肿瘤剂、骨髓细胞增殖促进剂及免疫赋活剂使用的新型鞘糖脂这样一种溶解时有更高溶解度的鞘糖脂，含有这种鞘糖脂的医药组合物以及抗肿瘤剂、骨髓细胞增殖促进剂和免疫赋活剂。
技术介绍
作为具有抗肿瘤活性的鞘糖脂，在特开平1一93562号、特开平5-59081号、特开平5-9193号和WO 93/05055号等专利公报中均有报告，特别是WO 93/05055号公报中所述的鞘糖脂是具有显著抗肿瘤活性和免疫赋活活性的化合物。然而，这些终究是在神经酰胺部分结合了一个单糖的脑苷类，在水中的溶解度极低。例如，这样的化合物作为注射剂临床应用时必须用药物上可接受的表面活性剂等悬浮或溶解在水中。而作为表面活性剂，要考虑使用诸如缩聚山梨糖醇油酸酯(吐温)类。但是，缩聚山梨糖醇油酸酯类如果经血管内给药则有血管剌激作用，而且在对人体给药的情况下，已知会增大心脏供血量和减少末梢血管阻力等(Journal of the American College of Toxicology，Vol.3，No.5，1-82(1984))，这些被认为是高浓度缩聚山梨糖醇油酸酯作为溶解助剂使用时的副作用。此外，本专利技术化合物是以作为抗肿瘤剂、骨髓细胞增殖促进剂、免疫赋活剂使用为目的，但已知缩聚山梨糖醇油酸酯类会抑制免疫系统的初次抗体应答(Bryant R.L.et al.，Arch.Allergy Appl.Immunol.，Vol.59，69-74(1979))，也会促进癌的转移(Kiricuta I.，et al.，Rev.Roum.Embryol.Cytol.Ser.Cytol.，Vol.8，29-32(1971))，可见缩聚山梨糖醇油酸酯类所起的作用与本专利技术化合物的使用目的完全背道而驰。此外，作为其它溶解助剂已知的聚乙二醇，也已知有乳酸酸中毒、溶血、脉博无规则等副作用(Speth P.A.J.，et al.，TherapeuticDrug Monitoring，Vol.9，255-258(1987))，而二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺也已知会引起肝障碍(Gerald L.，et al.，Drug andChemical Toxicology，vol.9，147-170(1986))。上述实例是数种溶解助剂的副作用实例，但其它溶解助剂也已知有副作用。上述情况表明，最大限度减少诸如缩聚山梨糖醇油酸酯等表面活性剂的使用量，是确保临床应用时患者的安全和更有效地使用药剂所必需的。根据这种观点，可以说对于进一步提高鞘糖脂临床应用时的水溶性有很高的需求。而且，就本专利技术者所知，上述任何一种化合物也还不是作为抗肿瘤剂、骨髓细胞增殖促进剂和免疫赋活剂的实用化实例。此外，化学物质的生理活性在很大程度上浓赖于其化学结构，因而可以说对具有抗肿瘤活性、骨髓细胞增殖促进剂和免疫赋活活性的新型化合物有不断的需求。专利技术公开本专利技术就是针对上述需求，以提供进一步改善在水中的溶解性、具有作为抗肿瘤剂、骨髓细胞增殖促进剂和免疫赋活剂的实用性的新型化合物为目的的。本专利技术者等人发现，具有特定化学结构的鞘糖脂有抗肿瘤活性、骨髓细胞增殖促进活性和免疫赋活活性，而且这类化合物有比已知脑苷更优异的水溶性，进而合成了这些鞘糖脂的类似化合物，发现这些类似化合物也具有同样的活性，直至以这些知识为基础完成了本专利技术。这就是说，按照本专利技术的新型鞘糖脂是下式(I)所示的化合物。 式中R1是H或 R2是H、 R3和R6各自是H或OH；R4是H、OH或 R5是H或 X是19～23的任何一个整数；R7是下列基团(a)～(g)中的任何一个(a)-(CH2)11-CH3(b)-(CH2)12-CH3(c)-(CH2)13-CH3 (d)-(CH2)9-CH(CH3)2(e)-(CH2)10-CH(CH3)2(f)-(CH2)11-CH(CH3)2(g)-(CH2)11-CH(CH3)-C2H5本专利技术还涉及式(I)所示上述化合物的使用，具体地说，涉及医药组合物以及抗肿瘤剂、骨髓细胞增殖促进剂和免疫赋活剂。这就是说，按照本专利技术的医药组合物是含有上述式(I)所示鞘糖脂作为有效成分的。而且，按照本专利技术的抗肿瘤剂、骨髓细胞增殖促进剂和免疫赋活剂也是含有上述式(I)所示鞘糖脂作为有效成分的。此外，本专利技术也涉及以用有效量的上述化合物对有必要进行肿瘤抑制、骨髓细胞增殖或免疫赋活的患者给药为特征的治疗方法。附图简单说明附图说明图1(a～c)是表示本专利技术鞘糖脂的较好具体化合物的化学结构的结构式图。图2(a和b)是以糖类(来苏糖)作为起始物质合成式(I)所示化合物情况下较好的实例的反应路线图。实施本专利技术的最佳方式鞘糖脂如上所述，按照本专利技术的鞘糖脂就是式(I)所示的那种，较好化合物的糖部分结合方式的结构可以按下式(1)～(5)那样分类。(1)GalNAcpα1→3Galp(2←1αGlcp)α1→1Cer(2)Galfβ1→3Galpα1→1Cer(3)Galpα1→6Glcpα1→1Cer(4)Galpα1→6Galpα1→1Cer(5)Glcpα1→4Glcpα1→1Cer而且，本专利技术化合物的较好形式是下式(II)和(III)所示的鞘糖脂。 (式中R1是OH时R2是H，R1是H时R2是OH；R3是OH时R4是H，R3是H时R4是OH；R3是H或OH；X是19～23的任何一个整数；Y是11～13的任何一个整数。) (式中R1是OH时R2是H，R1是H时R2是OH；R3是H或OH；X是19～23的任何一个整数；Y是11～13的任何一个整数。)本专利技术化合物的更好的形式是式(I)中R1、R2和R6均为H、R3为H或OH、R4和R5中任意一个为上述的糖、R7为基团(a)～(c)中任何一个的化合物。式(I)所示的本专利技术鞘糖脂的较好具体实例是下列化合物1～17和化合物31、33、35，化合物31、33、35是更好的(各化合物的结构式如图1(a)～(c)所示)。化合物1O-(N-乙酰-2-氨基-2-脱氧-α-D-半乳糖吡喃糖基)-(1→3)-O--O-α-D-半乳糖吡喃糖基-(1→1)-(2S，3S，4R)-2-氨基-N--1，3，4-十六烷三醇化合物2O-(N-乙酰-2-氨基-2-脱氧-α-D-半乳糖吡喃糖基)-(1→3)-O--O-α-D-半乳糖吡喃糖基-(1→1)-(2S，3S，4R)-2-氨基-N--1，3，4-十七烷三醇化合物3O-(N-乙酰-2-氨基-2-脱氧-α-D-半乳糖吡喃糖基)-(1→3)-O--O-α-D-半乳糖吡喃糖基-(1→1)-(2S，3S，4R)-2-氨基-N--16-甲基-1，3，4-十七烷三醇化合物4O-(N-乙酰-2-氨基-2-脱氧-α-D-半乳糖吡喃糖基)-(1→3)-O--O-α-D-半乳糖吡喃糖基-(1→1)-(2S，3S，4R)-2-氨基-N--1，3，4-十八烷三醇化合物5O-(N-乙酰-2-氨基-2-脱氧-α-D-半乳糖吡喃糖基)-(1→3)-O--O-α-D-半乳糖吡喃糖基-(1→1)-(2S，3S，4R)-2-氨基-N--16-甲基-1，3，4-十七烷三醇化合物6本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：比嘉辰雄，名取威德，肥塚靖彦，元木一宏，
申请(专利权)人：麒麟麦酒株式会社，
类型：发明
国别省市：
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