用氟取代唾液酸的9位的神经节苷脂GM3类似物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 以式（Ⅰ）表示的唾液酸的９位用氟取代的神经节苷脂ＧＭ３类似物和中间体，式中，Ｒ表示脂族低级酰基，Ｒ↑［１］表示氢原子或低级烷基，Ｒ↑［２］－Ｒ↑［５］独立地表示氢原子或脂族低级酰基或芳族酰基，Ｒ↑［１１］表示直链或支链的饱和或不饱和的具有１－３０个碳原子的脂族烃基，ｎ是０－２０的整数。该化合物可用作流感病毒的抑制剂、癌细胞的增殖、转移抑制剂等医药品。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及已知作为承担各种生物学现象的生理活性糖脂质神经节苷脂的构成成分的唾液酸的C-9位的羟基用氟原子取代的神经节苷脂GM3类似物及其中间体。
技术介绍
神经节苷脂是具有唾液酸的鞘氨醇糖脂质的总称，是由亲水性的糖部分和疏水性的神经酰胺部分组成的两亲性分子。因其结构、尤其是糖链结构的不同，例如命名这GM1、GM2、GM3、GM4、GD2、GD3、GT2、GT3、GT1b等简写名，它们作为生物膜的微量成分，遍及各组织。近年来，随着神经节苷脂作为各种细菌毒素、激素、干扰素、神经介质、流感病毒的受体分子承担的基本作用的明了，它们已引起人们的关注。例如在流感病毒膜表面存在识别含唾液酸的糖链的血球凝集素和唾液酸酶，它们在流感病毒向动物细胞吸附·侵入中起很大作用。从宿主一方看这种吸附·侵入机理，从为防止病毒感染的观点来看它们是重要构成成分。铃木等人从上述的观点出发，用各种神经节苷脂类似物考察对流感神经氨酸苷酶活性的影响，得到深感兴趣的结果。这样，与流感神经氨酸苷酶形成强结合，但不形成基质的物质，不仅对该酶的立体活性中心结构的解析是极有用的，而且期待开辟防治病毒感染的途径。另一方面，在神经节苷脂中，部分乙酰化的唾液酸因唾液酸酶的作用被保护，被看作成为对人黑素瘤的抗原性给予癌性变化而且也对细胞多糖的抗原性给予变化的因素。而且在与病毒的结合中起着重要的作用。唾液酸是一组神经氨酸衍生物的总称，氨基的取代基有乙酰基和乙醇酰基，羟基的取代基有乙酰基、羟丙酰基、磷酸酯基、硫酸酯基和甲基等，现已发现30种唾液酸，结构也已确定。另外，在癌细胞的增殖和转移的机制中，已发现神经节苷脂参与。即，天然的神经节苷脂GM3有抑制细胞增殖的性质，希望对癌细胞选择性地发挥此作用。在癌转移中，癌细胞附着在血管内皮细胞上，因为向血管外渗出也是神经节苷脂的作用，所以希望是抑制癌细胞转移的药剂。作为唾液酸涉及的主要功能，可举出1)对复合糖质的细胞膜给予负电荷，2)对糖脂质、糖蛋白质等的构象的影响，3)信息传递，4)抗原部位的遮蔽作用等。今后对唾液酸完成的任务更感兴趣。这样，神经节苷脂作为功能性分子参与各种生物学现象，认为是其中作为构成成分的唾液酸对其表现活性给予极大影响。如以上所述，唾液酸是承担各种生物学现象的神经节苷脂的重要构成成分，为了考察唾液酸结构对其活性的影响，需要合成具有有机化学修饰的唾液酸的各种神经节苷脂。利用这样合成的化合物得出在神经节苷脂的分子水平上的功能说明。专利技术概要本专利技术的一个目的是提供可用作流感病毒的感染抑制剂、癌细胞增殖·转移抑制剂等的神经节苷脂GM3类似物。本专利技术的另一个目的是提供在制造这样的神经节苷脂GM3类似物中有用的中间体。即，按照本专利技术的第一个要点，提供了以通式(I)表示的用氟取代唾液酸的9位的神经节苷脂GM3类似物 式中，R表示脂族低级酰基，R1表示氢原子或低级烷基，R2-R5独立地表示氢原子或脂族低级酰基或芳族酰基，R11表示直链或支链的饱和或者不饱和的具有1-30个碳原子的脂族烃基，n是0-20的整数。但是，R1是氢原子时，R2-R5是氢原子，R1是低级烷基时，R2-R5是脂族低级酰基或芳族酰基。按照本专利技术的第二个要点，提供了作为以上述通式(I)表示的化合物的中间体的以通式(II)表示的化合物 式中，R6表示N3基或NH2基，R、R1、R2-R5和n如上述定义。但是，R1是氢原子时，R2-R5是氢原子，R1是低级烷基时，R2-R5是脂族低级酰基或芳族酰基。按照本专利技术的第三个要点，提供了作为以上述通式(II)表示的化合物的中间体的以通式(III)表示的化合物 式中，R1a表示低级烷基，R7表示羟基、氟原子或者-OC(＝NH)CCl3基，R和R2-R4如上述定义。但是，R7是氟原子或-OC(＝NH)CCl3时，R2-R4是脂族低级酰基或芳族酰基。按照本专利技术的第四个要点，提供了作为以上述通式(III)表示的化合物的中间体的以通式(IV)表示的化合物 式中，TAS表示三烷基甲硅烷基，R、R1a和R2-R4如上述定义。按照本专利技术的第五个要点，提供了作为以上述通式(IV)表示的化合物的中间体的以通式(V)表示的化合物 式中，R8表示低级烷基或脂族酰基，R、R1a和R2如上述定义。按照本专利技术的第六个要点，提供了作为以上述通式(V)表示的化合物的中间体的以通式(VI)表示的化合物 式中，R9表示羟基或卤原子，R、R1a和R2如上述定义。专利技术的详细说明在本专利技术中，所谓低级烷基是指具有1-4个碳原子为烷基。所谓脂族低级酰基是指具有1-4个碳原子的脂族酰基。所谓芳香族酰基是指具有6-8个碳原子的芳族酰基。并且在三烷基甲硅烷基中，烷基有1-4个碳原子。象可由上述化学结构理解的那样，本专利技术的氟取代神经节苷脂GM3类似物的唾液酸衍生物部分由乳糖部分和神经酰胺部分构成，唾液酸的9位的羟基相当于氟化的羟基。而且，该神经节苷脂GM3衍生物由下述反应过程合成，即先合成含氟唾液酸衍生物的硫代烷基物，将其和乳糖的2，6，6′-三酰基化合物缩合，形成唾液酸乳糖衍生物，然后再导入神经酰胺部分。下面说明关于本专利技术的氟取代神经节苷脂GM3类似物的制备方法。作为用于制备本专利技术的以通式(I)表示的氟取代神经节苷脂GM3类似物的原料，例如使用9-脱氧-9-氟-N-乙酰基神经氨酸。该化合物例如按照Carbohydrate Research，175卷(1988)25-34页中记载的方法能很容易地合成，即，以苄基-2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷(从西格玛公司得到)作为原料，在进行1)6-O-三苯甲基化，2)3，4-二-O-苄基化，再3)6位的脱三苯甲基化后，4)与二乙氨基硫三氟化物反应，形成苄基-2-乙酰氨基-2，6-二脱氧-3，4-二-O-苄基-α-D-吡喃葡糖苷，使用披钯木炭催化剂用氢进行脱苄基反应，制成2-乙酰氨基-2，6-二脱氧-6-氟-O-葡萄糖。将其在水溶液中以pH 11进行异构化时，约20％转变成乙酰氨基-2，6-二脱氧-6-氟-甘露糖。在丙酮酸钠存在下，借助N-乙酰基神经氨酸醛缩酶的作用，将该混合物转变成9-脱氧-9-氟-N-乙酰基神经氨酸，用离子交换树脂进行分离。首先，用醇使该化合物的1位的羧酸部分酯化，得到以通式(VI-1)表示的化合物 式中，R表示脂族低级酰基，R1a表示低级烷基。如下述那样进行酯化反应。例如在甲酯的情况下，向无水甲醇中加入阳离子交换树脂(H+型)(该阳离子交换树脂在五氧化二磷存在下在真空干燥器中干燥一夜)和上述原料化合物，在室温下搅拌1-6小时、优选2-3小时进行反应。过滤去除离子交换树脂，进行浓缩而得到酯化物。接着，使以上述通式(VI-1)表示的化合物与乙酰氯等以通式R2aX(式中，R2a表示脂族低级酰基或芳族酰基，X表示卤原子)表示的酰卤在约35℃进行反应，使4、7和8位的羟基酰化，而且使2位的OH卤化，得到以通式(VI-2)表示的化合物 式中，R2a表示脂族低级酰基或芳族酰基，X表示卤原子，R、R1a如上述定义。然后，将上述通式(VI-2)表示的化合物溶解在无水二氯甲烷中，在冰冷却下加入硫代乙酸，接着加入硫代乙酸钾，在室温下进行反应，使2位的卤原子硫代乙酰化，得到以通式(VII)表示的化合物 式本文档来自技高网...

【技术保护点】
以通式（Ⅰ）表示的唾液酸的９位用＊取代的神经节苷脂ＧＭ３类似物，＊＊＊ （Ⅰ）式中，Ｒ表示脂族低级酰基，Ｒ↑［１］表示氢原子或低级烷基，Ｒ↑［２］－Ｒ↑［５］独立地表示氢原子或脂族低级酰基或芳族酰基，Ｒ↑［１１］表示直链或支链的饱和 或不饱和的具有１－３０个碳原子的脂族烃基，ｎ是０－２０的整数，但Ｒ↑［１］是氢原子时，Ｒ↑［２］－Ｒ↑［５］是氢原子，Ｒ↑［１］是低级烷基时，Ｒ↑［２］－Ｒ↑［５］是脂族低级酰基或芳族酰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：饭田隆夫，大平丰，
申请(专利权)人：大金工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]