获得多晶形的I型d4T的方法技术

获得多晶型的Ⅰ型ｄ４Ｔ的方法，本发明专利技术涉及使用控制冷却从含有一种或几种多晶型的Ⅰ型，Ⅱ型和Ⅲ型ｄ４Ｔ混合中获得Ⅰ型ｄ４Ｔ结晶的新方法。化合物ｄ４Ｔ已证明可用于治疗ＡＩＤＳ。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及从含有一种或几种多晶型的I型，II型和III型混合物中获得多晶型的I型d4T的方法。化合物d4T(2′，3′一二脱氢-3′-脱氧胸苷)已被批准用于AIDS的治疗。此药被USAN命名为Stavudine且市场上以ZeritR销售。其结构如下 此化合物的合成及其生物性质在1990年11月18日授权的T.S.Lin，等的美国专利4978655中有描述。其它的制备d4T的方法在文献如1990年2月27日授权的Starrett，Jr.等的美国专利4904770中有报导。在制备较大批量的d4T用于临床试验的过程中，出现的问题是发现化合物的溶解度各批之间有很大变化。由于溶解度的不同与不同的多晶形式有关，进一步的研究证实d4T存在三种固体形式，标明为I，II和III型。I型和II型为无水多晶型物，而III型为水合物而且与I和II相比为假多晶型物。在不同的湿度、热度和真空等环境条件下进行了固体状态转移研究。I型很稳定未显示可转化为其它多晶形式，这证明它相对于其它形式有较大的热稳定性。然而，在真空80℃条件下，加热III型24小时，它可转化为I型。出现不同晶体结构的能力已知为同质多晶现象，已知此现象在许多有机化合物包括药物中出现。这些不同的结晶形式已知为＂多晶型体＂或＂多晶型物＂并且仅以晶态被认识。多晶型体具有相同的化学组成，但它们在聚积方式，几何排列和其它描述结晶固态的性质上不同。如此，这些形式可在固态物理性质如形状，颜色，密度，硬度，可变形性，稳定性，溶解性等方面不同。有机药物分子的多晶型物及其重要性是药学领域的技术人员熟知的。例如，Gordon等在1984年10月7日公开的美国专利4476248中公开并要求保护药物布洛芬的一种新的结晶体及其制备方法。报导说新的结晶形式增大了布洛芬的工业制造性。多晶型的问题在药物开发过程中是众所周知的，并且也是令人关注的。为了制造具有预期的药效，溶解性和稳定性(批量和剂型阶段)的固体制剂形式，有必要测定物质可存在的各种固体形式及它们各自固态的稳定性，溶解性和热力学性能。然后，选择合适的开发形式。所有这些因素在开发d4T时都要考虑到。由于I型被证明是热力学稳定性能最强的形式，且没有固态转化为II型或III型的趋势，所以市场出售的Zerit为I型。因此，本专利技术的目的是能够可靠的，方便的，并可重复地制备I型d4T。本专利技术涉及从含有一种或几种多晶型的I型，II和III型d4T混合物中制备多晶型的I型d4T的方法，它包括(a)在至少约65℃温度下，无水条件，将混合物溶于有机溶剂形成饱和溶液，所述溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，乙腈和乙酸乙酯；(b)在冷却溶液的过程中连续搅拌，直到基本纯的多晶型的I型d4T结晶基本沉淀完全，在溶液温度到达约40℃之前保持冷却速率不超过20℃每小时，且(c)回收基本纯的多晶型的I型d4T结晶。一个优选方案是进一步包括向溶液中加入多晶型的I型d4T晶种的步骤(a)的方法。另一优选方案是其中溶剂为异丙醇的上述方法。另一优选方案是其中冷却步骤(b)包括在15分钟内降低溶液温度约10℃，保持溶液在此温度约1小时，重复此过程直到溶液温度达到约40℃，然后进一步降低溶液温度直到基本纯的多晶型的I型d4T结晶基本沉淀完全的方法。另一优选方案是其中冷却步骤(b)包括在约30分钟到1小时将溶液温度从75-82℃降至65-75℃，再用2到3个小时进一步将溶液温度降至40-45℃，然后快速降温至约-5℃到5℃的方法。在大量销售d4T用于制备商业产品时发现，不同批的溶解度存在差别，这归因于存在一种或几种多晶型的I型，II型和III型d4T。这个问题到目前为止还没有被充分认识而且使用常规制造或纯化过程无法缓减这个问题。早期药物特性研究表明从不同批，来源和重结晶方法获得得的d4T溶解度有细微差别。粉末X-射线衍射图形也有不同。进一步的研究支持存在三种不同的多晶形式I型，II型和III型而且以前的方法证明制备出了每种形式。首先，从温的，高度浓缩的含水d4T溶液中缓慢冷却，分离出I型。然后，已知II型可通过快速冷却热的，d4T在溶剂如乙醇或异丙醇中的浓缩溶液制备，但是，这种形式的结晶法，有时会产出I型和II型的混合物。III型为水合物，开始是通过向d4T在水中的浓缩碱性溶液中加入盐酸而分离得到的。可通过下面表1中所列的I型。II型和III型的特征X-射线粉末衍射图形指示衍射角(即，2θ值)和相对强度(即％I/Io)很好地区分I、II、III型。表1Stavudine粉末X-射线衍射图中的衍射角和相对密度 特征衍射角2θ可从混合物中区分出任何形式，I型为19.1°；II型为11.2°和18.6°；III型为6.5°，7.3°和15.5°。表1中的数据，是通过将样品标本包装在带有0.2mm样孔的玻璃载片上，使用带有铜靶X-射线管和镍过滤器的Rigaku Geigerflex粉末衍射仪测得的。对样品从5°到40°扫描2θ。所得粉末图谱用于对每一观察到的衍射线使衍射角(2θ)峰相对于强度比峰(I/Io)作表。另外，依照Harte，W.E。等，Biochemical andBiophysical Research Comm.，175(1)，PP.298-304(1991)中描述的方法对单个结晶X-射线分析，得到下列I、II、III型的晶体数据列于下面表2。表2 表2(续) 这些数据与Harte公开的I型数据和Gurskaga，G，V，等Molekulyarnya Biologiya，25(2)，PP.483-91(1991)(俄语)，1991年翻译的Plenum Publishing Corp.，PP.401-08公开的II型数据一致。制备大量的d4T的典型反应如下面图示A所示。图示A1.胸苷转化为d4T-I 胸苷甲磺酰氯3′，5′-二-O-(甲磺酰基)胸苷d4T-I2.d4T-I到d4T-II 3′，5′-二-O-(甲磺酰基)3′，5′-脱水胸苷胸苷d4T-I d4T-II3. d4T-II到d4T Crude Part I 3′，5′-脱水胸苷d4T粗产物Id4T-II (d4T的单钾盐)4. d4T Crude Part I到d4T-Primary d4粗产物I2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷d4T-代盐5.d4T-Primary到d4T-RX(没有结构改变发生) 2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷d4T-RX6.d4T-代盐(和/或d4T-RX)到d4T-FP(没有结构改变发生 2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷d4T-FP第一阶段—将胸苷转化为d4T-I将胸苷(35.0KgW，144.5moles)混合于二氯甲烷(105L)。向浆液中加入吡啶(45.9KgW，580.3moles)，然后用二氯甲烷(8.8L)漂洗并保持浆液温度在20℃到35℃之间。将甲磺酰氯(48.3KgW，421.6moles)用二氯甲烷(4.6L)稀释。在20℃到30℃之间，将此溶液加入到浆液中；然后用二氯甲烷(22.1L)漂洗。所得溶液在20℃到35℃之间保持约10到20小时。在保持阶段形成沉淀。保持时间结束后，向反应混合物中加入水(4.6L)。然后，将每份反应物温度调到约本文档来自技高网...

【技术保护点】
从含有一种或几种多晶型的Ｉ，ＩＩ和ＩＩＩ型ｄ４Ｔ混合物中制备Ｉ型ｄ４Ｔ的方法，它包括：（ａ）在至少约６５℃温度下，无水条件，将混合物溶于有机溶剂形成饱和溶液，所述溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，乙腈和乙酸乙酯；（ｂ）在冷却溶液的过程中连续搅拌，直到基本纯的多晶型的Ｉ型ｄ４Ｔ结晶基本沉淀完全，在溶液温度达到约４０℃之前保持冷却速率不超过２０℃每小时，且（ｃ）回收基本纯的多晶型的Ｉ型ｄ４Ｔ结晶。２．权利要求１所述的方法，其中步骤（ａ）中进一步含有向溶液中加入多晶型的Ｉ型ｄ４Ｔ晶种的过程。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RB甘地，JB波加达斯，PM加罗法罗，TR马尔，RK佩隆，MA卡普兰，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]