抗肿瘤吲哚并吡咯并咔唑衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及用通式（Ⅰ）表示的化合物或其药学上可允许的盐：（式中，Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］表示ＯＨ，其结合位置，Ｒ↑［１］是１位或２位，Ｒ↑［２］是１０位或１１位，Ｒ↑［１］是１位时，Ｒ↑［２］是１１位，Ｒ↑［１］是２位时，Ｒ↑［２］是１０位）。本发明专利技术的化合物由于具有优良的抗肿瘤剂效果，所以在医药领域中作为抗肿瘤剂是非常有用的。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在医药领域上有用的，进一步详细地是涉及抑制肿瘤细胞生长、发挥抗肿瘤效果的新的吲哚并吡咯并咔唑衍生物、其中间体、制法及用途。
技术介绍
在癌化学疗法范围内，许多化合物已经作为抗肿瘤剂而实用化。可是，对于各种肿瘤，其效果不一定充分，另外，肿瘤细胞对于这些药剂的抗药性问题，也使抗肿瘤剂在临床使用上变得复杂〔参照第47次日本癌学会总会记录、12-15页(1988)〕。在这种状况下，在治疗癌范围内，就要求开发新的治癌物质。特别是需要克服对已有的治癌物质的抗药性，对于已有的治癌物质不能充分发挥效果的种类的癌显示有效性的物质。鉴于该现状，本专利技术者们广泛筛选微生物代谢产物的结果发现并公开了具有抗肿瘤活性的新的化合物BE-13793C(12，13-二氢-1，11-二羟基-5H-吲哚并吡咯并[3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮)〔参照日本特开平3-20277号公报及抗菌素杂志(J.Antibiotics)第44卷，723-728页(1991年)〕。然后，对于BE-13793C加以化学修饰，制成并公开具有优良抗肿瘤活性的吲哚并吡咯并咔唑(参照国际公开WO 91/18003及欧洲专利公开公报EP 0545195 A1)。研究制造比以前的专利申请(国际公开WO 91/18003及欧洲专利公开公报EP 0545195 A1)中公开的吲哚并吡咯并咔唑系的抗肿瘤性物质具有更优良的抗肿瘤活性的化合物，是本专利技术要解决的课题。专利技术概述本专利技术者们所创制比以前公开的吲哚并吡咯并咔唑系的抗肿瘤性化合物具有更优良的抗肿瘤活性的化合物为目的，合成多种吲哚并吡咯并咔唑衍生物，对于其抗肿瘤活性进行研究结果发现用下述通式〔I〕表示的化合物是具有极其优良的抗肿瘤活性、稳定性和安全性的新的化合物。这样，本专利技术是涉及用通式〔I〕表示的化合物或其制药学容许的盐、其中间体、制法及用途。 〔式中，R1和R2表示OH、其结合位置R1是1位或2位，R2是10位或11位，R1是1位时，R2是11位，R1是2位时，R2是10位〕。对于本专利技术化合物及中间体的制法加以说明。本专利技术化合物及中间体，可用以下工序A～E表示的方法制造。工序A 工序B 工序C 工序D 工序E 工序A～E及后述权利要求中所用的符号及术语的定义如下所示。通式的R1和R2表示OH。但是R1分别结合在环上的1位或2位、R2结合在10位或11位上，R1是1位时，R2是11位，R1是2位时，R2是10位。R3表示低级烷基、苄氧甲基或芳烷基、作为低级烷基是指甲基、乙基、丙基、仲丙基、丁基、戊基、己基等的碳数1～6个的直链状或支链状的烷基、所谓芳烷基是指苯基、苯乙基、苯丙基等的碳数7～12个的芳烷基。R4表示氢原子、低级烷基、苄氧甲基或芳烷基，低级烷基或芳烷基的定义与R3中所述的定义相同。R5和R6表示保护了的OH。但，R5结合在环上的1位或2位，R6结合在10位或11位上，R5是1位时，R6是11位，R5是2位时，R6是10位。作为可使用的保护基，例如可举出苄基、甲苯基、对甲氧基苄基、苄氧甲基等。R7～R10相同或不同，是指OH的保护基，作为可使用的保护基，例如可举出苄基、甲苯基、对甲氧基苄基、苄氧甲基等。R11是表示氢原子或吲哚骨架的氨基的保护基，作为保护基，可举出叔丁氧羰基、甲氧羰基等的低级烷氧羰基、苄基、苄氧甲基、三异丙基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等。R12表示引哚骨架的氨基保护基，保护基的例子与上述相同。X是离去基，可举出氯原子、溴原子、碘原子等。X1是离去基，可举出氯原子、溴原子、碘原子等的卤素原子、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等有机磺酰氧基等。在使以通式〔IX〕表示的马来亚酰胺化合物类和以通式〔X〕等表示的引哚化合物类反应，制造以通式〔XI〕等表示的化合物时，所用的有机金属化合物是指例如丁基锂等的烷基锂类、二异丙基氨基化锂、六甲基二硅氮烷锂(リチウムヘキサメチルジシラジド)、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾等碱金属的六烷基二硅氮烷化物类、溴化乙基镁、氯化甲基镁等的格利雅试剂等。所谓米茨诺布(ミツノブ)反应是指使用三苯基膦、三丁基膦等的有机膦类和偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二-N，N-二甲基酰胺、偶氮二羧酸二-N-甲基哌嗪酰胺等的偶氮二羧酸衍生物，形成糖苷键反应〔参照合成(synthesis.)I.，1981，p.1-28〕用通式〔XVII〕等表示的，具有二个吲哚骨架的化合物与氧化剂反应，转换成用通式〔XVIII〕等表示的吲哚并吡咯并咔唑化合物时用的氧化剂是指2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(以下，简称DDQ)、CuCl2、Cu(OAc)2、Cu(NO2)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(CF3COO)2等。工序A的说明以通式〔IX〕表示的马来亚酰胺化合物和以通式〔X〕表示的吲哚化合物的反应，如上所述，可使用六甲基二硅氮烷锂等的碱金属六烷基二硅氮烷、溴化乙基镁等的格利雅试剂等进行，此时，作为可使用的溶剂，可举出甲苯、苯、四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙醚等。反应温度通常是-78℃～130℃，优选的是-20℃～110℃。在用通式〔XI〕表示的化合物的吲哚骨架的氨基上导入保护基，可制造通式〔XII〕。此时，作为可使用的保护试剂，可使用相当于上述保护基的卤化物或酸酐等，例如优选的是可使用二碳酸二叔丁酯、叔丁氧羰基氯化物等。此时，优选的是在4-N，N-二甲氨基吡啶等的碱存在下进行，另外，作为使用的溶剂可举出甲苯、苯、THF、二噁烷、醚等。反应温度通常是-78℃～100℃、优选的是-25℃～25℃。使以通式〔XII〕表示的化合物和以通式〔XIII〕表示的化合物反应，制造用通式〔XIV〕表示的化合物时，可用与上述通式〔IX〕表示的化合物和用通式〔XI〕表示的化合物反应相同地进行。用通式〔XIV〕表示的化合物和用通式〔XV〕表示的化合物的反应是通过所谓的米茨诺布反应而进行的，此时，可使用上述的有机膦类和偶氮二羧酸衍生物，优选的是可使用三丁基膦、三苯基膦等的有机膦类及偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等的偶氮二羧酸衍生物。作为反应溶剂，优选的可使用THF、二噁烷、乙醚等，反应温度通常是-78℃～50℃，优选的是-40℃～20℃。用通式〔XVI〕表示的化合物的吲哚骨架的氨基的脱保护，优选的是选择脱保护条件，例如在酸性或碱性的条件下，优选的是保持其他部分的保护基，可选择性地除去氨基的叔丁氧羰基、2-三甲基甲硅烷乙氧甲基等的条件。例如优选的是使用三氟醋酸、HF等的酸、甲胺、叔丁醇钾、氟化四正丁基铵等的碱等。用通式〔XVIII〕表示的化合物可用通式〔XVII〕表示的化合物氧化地环化来制造，此时，作为可使用的氧化剂，可举出上述的DDQ、CuCl2、Cu(OAc)2、Cu(NO2)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(CF3COO)2等，作为反应溶剂，可使用甲苯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二噁烷、乙醚等，另外，反应温度通常是0℃～100℃。用通式〔XVIII〕表示的化合物的酚性羟基和糖基的保护基的除去，可通过酸性条件或已知通常的加氢反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
用通式（Ⅰ）表示的化合物或其药学上可允许的盐： ＊＊＊ ［Ⅰ］ （式中，Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］表示ＯＨ，其结合位置，Ｒ↑［１］是１位或２位，Ｒ↑［２］是１０位或１１位，Ｒ↑［１］是１位时，Ｒ↑［２］是１１位，Ｒ↑［１］是２位时，Ｒ↑［２］是１０位）。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：小尻胜久，近藤久雄，荒川浩治，大久保满，须田宽之，
申请(专利权)人：万有制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]