一种β-胸苷的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种适于工业化制备单一β－胸苷的方法。此方法包括：１．由经保护的胸腺嘧啶或不经保护的胸腺嘧啶（Ⅱ）和α，β－四乙酰－Ｄ－核糖（Ⅲ）经缩合反应制备５－甲基－２′，３′，５′－Ｏ－三乙酰基－β－Ｄ－核糖尿苷（Ⅳ）。２．由化合物（Ⅳ）经皂化脱乙酰基制备５－甲基－β－尿苷（Ⅴ）。３．由化合物（Ⅴ）经酰化－卤代反应制备２′－卤代－２′－脱氧－５－甲基－３′，５′－Ｏ－烷酰基－β－Ｄ－核糖尿苷（Ⅵ）。４．由化合物（Ⅵ）经催化氢化脱卤反应制备２′－去氧－５－甲基－３′，５′－Ｏ－丙酰基－β－Ｄ－核糖尿苷（Ⅶ）。５．由化合物（Ⅶ）经皂化反应制备β－胸苷（Ⅰ）。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药中间体领域，特别是。β-胸苷(β-Thymidine)，又称脱氧胸苷(Deoxythymidine,dT)，是治疗艾滋病(AIDS)药物齐多夫定(Zidovudine)的主要原料。现有技术中，使用化学全合成方法有Reese CB.(J Chem Soc Chem Commum 16(1983),877)叙述了2-脱氧尿苷(dU)与甲醛和胺进行Mannich反应后与取代苯硫酚缩合，经活性镍还原脱硫制备dT，本方法中原料来源困难，收率很低，而且糖苷形成缺乏立体专一性；Muraoka M,et al.(Chem Pharm Bull 2(1970),261)叙述了胸腺嘧啶(Thymine,Thy)汞盐与取代核糖缩合或Thy与取代核糖在汞盐催化下缩合，但环境污染严重，反应同样缺乏立体专一性；Czerrockis S,et al.(Eur Pat427,587)叙述了采用路易斯酸作催化剂，由被保护的Thy与1-位卤代的D-脱氧核糖缩合，或与1-位卤代的D-核糖缩合后再进行2-位脱氧制备dT，本方法同样是产物缺乏立体专一性，在生成β-异构体的同时亦生成一定量的α-异构体，造成分离工艺复杂，原料利用率低，生产成本大大提高。本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一条适于工业化的简便、经济、合理的制备单一β-胸苷的方法。本专利技术采用五步化学反应来制备β-胸苷，其反应路线为 具体步骤为1．经保护的胸腺嘧啶或不经保护的胸腺嘧啶(Thy,Ⅱ)和α,β-四乙酰-D-核糖(Ⅲ)在催化剂的作用下经缩合反应制备5-甲基-2′,3′,5′-O-三乙酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅳ)。化合物(Ⅱ)可由硅甲基化保护，硅甲基化保护反应试剂选自六甲基二硅烷胺或三甲基卤硅烷，硅甲基化保护催化剂选自无机铵盐如硫酸铵、硫酸氢铵、碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵等，用量为化合物(Ⅱ)的1％～5％，最好用量为1％～2％，硅甲基化保护反应温度为80℃～150℃，最好反应温度为100℃～120℃，硅甲基化保护反应时间为0.5～5小时，最好反应时间为1～2.5小时，保护后的化合物(Ⅱ)不经精制直接用于缩合反应；化合物(Ⅱ)和α,β-四乙酰-D-核糖(Ⅲ)直接进行缩合反应。化合物(Ⅲ)的α,β-异构体的比例组成没有特别的限定。缩合反应催化剂选自卤代锡、卤代钛、卤代铝等路易斯酸，以计算量投料。缩合反应溶剂选自C1～C6单卤或多卤烷烃、芳烃、乙氰、二氧六环、DMF等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定。缩合反应温度-10℃～100℃，最好反应温度0℃～30℃。缩合反应是立体专一性的，β-异构体的含量≥99％。缩合反应产物不经精制直接用于下一步皂化反应。2．由化合物(Ⅳ)经皂化反应脱乙酰基制备5-甲基-β-尿苷(Ⅴ)。皂化反应试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等无机碱或甲醇钠、乙醇钠等C1～C4低级醇钠或C1～C4氨醇、氨水等。皂化反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等C1～C4低级脂肪醇或水，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定。皂化反应温度-10℃～100℃，最好反应温度0℃～30℃。皂化反应时间为10～30小时，最好15～20小时。化合物(Ⅴ)的精制采用水或C1～C4脂肪醇单一或按任一比例混合溶剂低温重结晶精制，优选水作为重结晶精制溶剂。3．化合物(Ⅴ)经酰化-卤代反应制备2′-卤代-2′-脱氧-5-甲基-3′,5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅵ)。可选用如下方法A．将酰化-卤代试剂分批加入化合物(Ⅴ)，酰化-卤代试剂投料量为化合物(Ⅴ)的3.5～4.5倍(摩尔比)，反应温度为100℃～150℃，最好反应温度为120℃～130℃，反应时间为0.5～5小时，最好反应时间为3～4小时；B．将化合物(Ⅴ)分批加入酰化-卤代试剂，酰化-卤代试剂投料量为化合物(Ⅴ)的3.5～4.5倍(摩尔比)，反应温度为50℃～120℃，最好反应温度为70℃～90℃，反应时间为0.5～5小时，最好反应时间为3～4小时。C．分批投料，逐段升温，酰化-卤代试剂投料量为化合物(Ⅴ)的3.5～4.5倍(摩尔比)，反应温度为30℃～150℃，最好反应温度50℃～70℃和70℃～90℃，反应时间为0.5～5小时，最好反应时间为3～4小时。上述各酰化-卤代反应完成后，可以按常规方法进行后处理，也可以直接加水析出产品。上述各方法酰化-卤代试剂选自C2～C6脂肪酰卤，优选C2～C3脂肪酰溴。上述各方法反应溶剂选自C1～C4低级酰胺如DMF等或C2～C6酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯等或C5～C7直链或环状烷烃或C6～C8芳烃或C1～C6单卤或多卤烷烃或乙氰、二氧六环等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定。酰化-卤代反应产物不经精制直接用于下一步反应。4．化合物(Ⅵ)经催化氢化脱卤反应制备2′-去氧-5-甲基-3′,5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅶ)。可选用如下方法A．按常规方法常温常压催化氢化脱卤；B．分段添加催化剂常温常压催化氢化脱卤；C．压力为0.5～1.5kg/cm2低压常温催化氢化脱卤。上述各方法中若选用水作为反应溶剂为固(Ⅵ)/固(催化剂)/固(Ⅶ)/气(H2)多相常温常压催化氢化脱卤若选用C1～C6脂肪醇为固(催化剂)/液/气(H2)多相常温常压催化氢化脱卤。上述各方法催化剂选自Raney-Ni、Pd/C、Pd/BaSO4、Pd/CaCO3、PdCl2等，优选催化剂为Raney-Ni。催化剂用量没有特别限制。上述各方法反应溶剂选自C1～C6脂肪醇或水等单一或混合溶剂，最好溶剂为甲醇或甲醇/水或水。上述反应体系控制pH5.5～8.5，最好pH6.5～7.5。上述反应时间为15～50小时，最好反应时间为20～30小时。上述反应完成后滤去催化剂，由苯或甲苯提取后可直接用于下一步皂化反应。5．化合物(Ⅶ)经皂化反应制备β-胸苷(Ⅰ)。皂化反应试剂选自无机碱或C1～C4低级醇钠或C1～C4氨醇或氨水，皂化反应溶剂选自C1～C4低级脂肪醇或水或苯或甲苯，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定。皂化反应温度-10℃～100℃，最好反应温度0℃～30℃。皂化反应时间10～30小时，最好12～20小时。化合物(Ⅰ)的精制可采用水或C1～C4脂肪醇单一或任一比例混合溶剂低温重结晶精制，最好水作为低温重结晶精制溶剂。反应温度为-10℃～100℃，最好反应温度-5℃～10℃；然后添加硼砂或硼酸等含硼化合物去除反应中生成的5-甲基尿苷，反应温度-30℃～100℃，最好反应温度-15℃～50℃。含硼化合物的用量没有特别限制。实施例1．制备5-甲基-2′,3′,5′-O-三乙酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅳ)A．反应瓶中加入5-甲基尿嘧啶63.5g(0.5mol)，硫酸铵1.32g(0.01mol)，六甲基二硅烷胺630ml，回流搅拌反应50分钟，减压蒸出多余的六甲基二硅烷胺，加入二氯甲烷溶解后待用。反应瓶中加入α,β-四乙酰-D-核糖143.2g(0.45mol)，二氯甲烷1000ml，搅拌反应30分钟，滴入上述二氯甲烷溶液及四氯化锡60ml及二氯甲烷200ml的混合液，然后于20℃～30本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备β－胸苷的方法，其特征在于采取如下五步化学全合成法：＊＊＊具体步骤为：（１）经保护的胸腺嘧啶或不经保护的胸腺嘧啶（Ｔｈｙ，Ⅱ）和α，β－四乙酰－Ｄ－核糖（Ⅲ）在催化剂的作用下经缩合反应制备５－甲基－２′，３′，５′－Ｏ－ 三乙酰基－β－Ｄ－核糖尿苷（Ⅳ），化合物（Ⅱ）可由硅甲基化保护，硅甲基化保护反应试剂选自六甲基二硅烷胺或三甲基卤硅烷，硅甲基化保护催化剂选自无机铵盐，用量为化合物（Ⅱ）的１％～５％，硅甲基化保护反应温度为８０℃～１５０℃，硅甲基化保护反应时间为０．５～５小时，保护后的化合物（Ⅱ）不经精制直接用于缩合反应；化合物（Ⅱ）和α，β－四乙酰－Ｄ－核糖（Ⅲ）直接进行缩合反应，化合物（Ⅲ）的α，β－异构体的比例组成没有特别的限定，缩合反应催化剂选自卤代锡、卤代钛、卤代铝等路易斯酸，以计算量投料，缩合反应溶剂选自Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］单卤或多卤代烷烃、芳烃、乙氰、二氧六环、ＤＭＦ等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定，缩合反应温度－１０℃～１００℃，缩合反应是立体专一性的，β－异构体的含量≥９９％，缩合反应产物不经精制直接用于下一步皂化反应，（２）．由化合物（Ⅳ）经皂化反应脱乙酰基制备５－甲基－β－尿苷（Ⅴ），皂化反应试剂选自无机碱、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］低级醇钠、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］氨醇、氨水，皂化反应溶剂为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］ 低级脂肪醇、水，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定，皂化反应温度－１０℃～１００℃，皂化反应时间为１０～３０小时，化合物（Ⅴ）的精制采用水、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］脂肪醇单一或按任一比例混合溶剂低温重结晶精制，（３） 化合物（Ⅴ）经酰化－卤代反应制备２′－卤代－２′－脱氧－５－甲基－３′，５′－Ｏ－烷酰基－β－Ｄ－核糖尿苷（Ⅵ），可选用如下方法：Ａ．将酰化－卤代试剂分批加入化合物（Ⅴ），酰化－卤代试剂投料量为化合物（Ⅴ）的３．５～４．５倍（摩尔比），反应温度为１００℃～１５０℃，反应时间为０．５～５小时，Ｂ．将化合物（Ⅴ）分批加入酰化－卤代试剂，酰化－卤代试剂投料量为化合物（Ⅴ）的３．５～４．５倍（摩尔比），反应温度为５０℃～１２０℃，反应时间为０．５～５小时，Ｃ．分批投料，逐段升温，酰化－卤代试剂投料量为化合物（Ⅴ）的３．５～４．５倍（摩尔比），反应温度为３０℃～１５０℃，反应时间为０．５～５小时，上述各酰化－...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李科，刘超美，李启升，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]