用于寡核苷酸合成的中间体制造技术

＊＊＊ 一种式Ⅰ化合物，其中Ｂ↑［１］是一种核苷碱的残基，Ｒ↑［１］是氢或一种羟基保护基团，Ｒ↑［２］是氢、羟基或一种２’核苷修饰性原子或基团，Ｒ↑［３］是一个未发生取代或已发生取代的Ｃ↓［１］至Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］至Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［４］至Ｃ↓［１０］环烷基烷基、Ｃ↓［６］至Ｃ↓［１０］芳基或Ｃ↓［７］至Ｃ↓［１３］芳烷基，Ｚ是卤素或一个式Ⅱ基团，其中Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］均独立为一个未发生取代或已发生取代的Ｃ↓［１］至Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］至Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［４］至Ｃ↓［１０］环烷基烷基、Ｃ↓［６］至Ｃ↓［１０］芳基或Ｃ↓［７］至Ｃ↓［１３］芳烷基，或者Ｒ↑［４］为所述基团且Ｒ↑［５］为氢，或者Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］以及它们所连接的氮原子共同表示一个五元至十三元杂环；或者Ｚ是一个式Ⅲ基团：其中Ｎｕｃ是一种天然或合成的核苷或寡核苷酸在除去通过５’亚甲基与所示氧原子连接的５’羟基后的残基。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及寡核苷酸中间体化合物和该化合物在寡核苷酸制备中的用途。因此，本专利技术一方面提供了一种下式化合物 其中B1是一种核苷碱的残基，R1是氢或一种羟基保护基团，R2是氢、羟基或一种2’核苷修饰性原子或基团，R3是一个未发生取代或已发生取代的C1至C10烷基、C2至C10链烯基、C4至C10环烷基烷基、C6至C10芳基或C7至C13芳烷基，Z是卤素或一个下式基团 其中R4与R5均独立为一个未发生取代或已发生取代的C1至C10烷基、C2至C10链烯基、C4至C10环烷基烷基、C6至C10芳基或C7至C13芳烷基，或者R4为所述基团且R5为氢，或者R4与R5以及它们所连接的氮原子共同表示一个五元至十三元杂环；或者Z是一个下式基团Nuc-O-Ⅲ其中Nuc是一种天然或合成的核苷或寡核苷酸在除去通过5’亚甲基与所示氧原子连接的5’羟基后的残基。若R3、R4或R5表示一个取代的烷基、链烯基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，该基团优选被卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氰基、硝基或三(C1-C15烃基)甲硅烷基取代，或者在R3的情况下，优选被C1-C4烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基取代。若式Ⅰ化合物中含有一个三(C1-C15烃基)甲硅烷基，该基团例如可以是三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三正丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三正丁基甲硅烷基、三异丁基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或1,1,2,2-四甲基乙基二甲基甲硅烷基(thexyldimethylsilyl)；三芳基甲硅烷基，如三苯基甲硅烷基；三芳烷基甲硅烷基，如三苄基甲硅烷基；芳二烷基甲硅烷基，如苯基二甲基甲硅烷基、苯基二乙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基或苯基二叔丁基甲硅烷基；或烷基二芳基甲硅烷基，如甲基二苯基甲硅烷基、异丙基二苯基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。如果R3、R4或R5具有一个三(C1-C15烃基)甲硅烷基取代基，该取代基优选为三(C1-C4烃基)甲硅烷基，尤其是三甲基甲硅烷基。R1作为三(C1-C15烃基)甲硅烷基，优选为C1-C6烷基二(C6-C8芳基)甲硅烷基，尤其是叔丁基二苯基甲硅烷基；或者支链C2-C10烷基二(C1-C4烷基)甲硅烷基，尤其是1,1,2,2-四甲基乙基二甲基甲硅烷基。R1可以是任意羟基保护基团，能够保护5’羟基不发生所不需要的反应。这样的基团是为人所熟知的，包括C1至C10脂族基团，例如烷基；C3至C8环脂族基团，例如环烷基；C6至C10芳族基团，例如芳基；C7至C40芳脂族基团，例如芳烷基或C1至C4烷氧基取代的芳烷基；式-COR或-SO2R基团，其中R是一个C1至C10脂族基团、C3至C8环脂族基团、C6至C10芳族基团或C7至C40芳脂族基团；和三(C1-C15烃基)甲硅烷基。R1优选为氢或一个常用于寡核苷酸合成的5’保护基团，更优选为氢、一个C7至C40芳脂族基团或一个三(C1-C15烃基)甲硅烷基，尤其是一个未发生取代或已发生取代的三苯甲基，如甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基或三叔丁基三苯甲基，或一个C1-C6烷基二(C6-C8芳基)甲硅烷基，如叔丁基二苯基甲硅烷基，特别是二甲氧基三苯甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基。R2是2’核苷修饰性原子或基团，也就是可以代替氢原子或羟基连接在核苷2’位上并使其修饰的原子或基团，它可以是一个卤素原子，如氟、氯或溴原子；C1至C10未取代的烷基，如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基或癸基；C6至C10芳基，如苯基、甲苯基或二甲苯基；C7至C13芳烷基，如苄基；氨基；C1至C10烷基氨基，如甲氨基、乙氨基或辛氨基；C1至C10烷基硫基，如甲硫基、乙硫基或辛硫基；叠氮化物；硝酸盐；亚硝酸盐；氰化物；氰酸盐；甲磺酸盐；C1至C10氨基烷基氨基；式-OR6或-OCOR6基团，其中R6是一个C1至C30有机基团；取代的甲硅烷基；一个RNA切割基团；一个胆甾烯基；共轭连接；一个报道基团；一个嵌入基；一个可提高寡核苷酸药物动力学性质的基团；或一个可提高寡核苷酸药物效力学性质的基团。R2优选为氢、卤素、羟基或一个式-OR6或-OCOR6基团，其中R6是一个C1至C10烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基或正癸基；C2至C10链烯基，如乙烯基、烯丙基、甲代烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基；一个C3至C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、环庚基或环辛基；一个C4至C10环烷基烷基，如环丙基甲基、环丁基甲基、环己基甲基、甲基环己基甲基、环己基乙基或二甲基环己基乙基；一个C6至C10芳基，如苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对二甲苯基或萘基；或一个C7至C25芳烷基，如苄基、苯乙基、二苯甲基或三苯甲基，任意这些基团可以是未取代的或被卤素、羟基、C1至C4烷氧基或氰基取代，或者，如果R2为式-OR6基团，则R6是一个三(C1-C15烃基)甲硅烷基。在更为优选的实施方案中，R2为氢、羟基、氟、一个式-OR6基团，其中R6是一个C1至C4烷基、一个C2至C4链烯基、一个C7至C13芳烷基；或者是一个式-(R7-O)N-R8基团，其中R7为C1至C4亚烷基，R8为C1至C4烷基，n为1至8；或者R2是一个式-OCOR6，其中R6为C1至C4烷基或C6至C8芳基。在尤其优选的实施方案中，R2为氢、羟基、氟、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、苄氧基、甲氧基乙氧基、-O-(CH2-CH2-O-)3-CH3、乙酸基或苯甲酸基。R3、R4或R5作为C1至C10烷基，例如可以是一种直链或支链基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基或正癸基。R3、R4或R5作为C2至C10链烯基，例如可以是乙烯基、烯丙基、甲代烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基。R3、R4或R5作为C4至C10环烷基烷基，例如可以是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环戊基乙基、甲基环戊基甲基、环己基甲基、环己基乙基、甲基环己基甲基、甲基环己基乙基、二甲基环己基甲基或二甲基环己基乙基。R3、R4或R5作为C6至C10芳基，例如可以是苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻二甲苯基、间二甲苯基或对二甲苯基。R3、R4或R5作为C7至C13芳烷基，例如可以是苄基、苯乙基或二苯甲基。作为R3、R4或R5的任意上述基团可以是未取代的或已发生如前文所述的取代。若R4与R5以及所连接的氮原子共同表示一个杂环，该环例如可以是一个五元环，如吡咯烷环；一个六元环，如哌啶、2,6-二甲基哌啶、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；一个七元环，如全氢化吖庚因环；一个八元环，如全氢化吖辛因环；一个九元环，如全氢化偶氮宁环；一个十元环，如全氢化吖癸因环；一个十一元环，如氮杂环十一烷环；一个十二元环，如氮杂环十二烷环；或一个十三元环，如氮杂环十三烷环。R3优选为未发生取代或已发生取代的C1至C4烷基、C3至C5链烯基、C6至C8环烷基烷基或C7至C9芳烷基，尤其是甲基、乙基、2-氰乙基、2,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物＊＊＊ Ⅰ其中Ｂ↑［１］是一种核苷碱的残基，Ｒ↑［１］是氢或一种羟基保护基团，Ｒ↑［２］是氢、羟基或一种２’核苷修饰性原子或基团，Ｒ↑［３］是一个未发生取代或已发生取代的Ｃ↓［１］至Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］至Ｃ↓［ １０］链烯基、Ｃ↓［４］至Ｃ↓［１０］环烷基烷基、Ｃ↓［６］至Ｃ↓［１０］芳基或Ｃ↓［７］至Ｃ↓［１３］芳烷基，Ｚ是卤素或一个下式基团＊＊＊ Ⅱ其中Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］均独立为一个未发生取代或已发生取代的Ｃ↓［１］至Ｃ↓［１０］烷 基、Ｃ↓［２］至Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［４］至Ｃ↓［１０］环烷基烷基、Ｃ↓［６］至Ｃ↓［１０］芳基或Ｃ↓［７］至Ｃ↓［１３］芳烷基，或者Ｒ↑［４］为所述基团且Ｒ↑［５］为氢，或者Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］以及它们所连接的氮原子共同表示一个五元至十三元杂环；或者Ｚ是一个下式基团Ｎｕｃ－Ｏ－ Ⅲ其中Ｎｕｃ是一种天然或合成的核苷或寡核苷酸在除去通过５’亚甲基与所示氧原子连接的５’羟基后的残基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SP科林格伍德，HE莫瑟，KH阿尔特曼，ME道格拉斯，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]