3-脱克拉定糖-2,3-脱水红霉素衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及选自（ａ）（Ⅰ）、（ｂ）（Ⅱ）、（ｃ）（Ⅲ）和（ｄ）（Ⅳ）的具有抗菌活性的新的３－脱克拉定糖－２，３－脱水红霉素类化合物及其药物上可接受的盐和酯，含有治疗有效量的本发明专利技术式（Ⅰ）－（Ⅳ）化合物和药物上可接受的载体的药物组合物，以及通过给哺乳动物施用含有治疗有效量本发明专利技术式（Ⅰ）－（Ⅳ）化合物的药物治疗细菌感染的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－脱水红霉素衍生物的制作方法
本专利技术涉及具有抗菌活性并用于治疗和预防细菌感染的新的半合成大环内酯类化合物。更具体地讲，本专利技术涉及3-脱克拉定糖-2,3-脱水红霉素衍生物，含有此类化合物的组合物及其使用方法，以及制备此类化合物的方法。
技术介绍
式(E)表示的红霉素A-D 红霉素 RaRbA-OH-CH3B-H -CH3C-OH-HD-H -H是公知的化合物并且是有效的抗菌剂，已广泛用于治疗和预防细菌感染。但是，与其他抗菌剂一样，现在已经发现了对红霉素具有耐药性或者不够敏感的菌株。另外，红霉素A只对格兰氏阴性菌具有较弱的活性。因此，仍然需要发现具有改善的抗菌活性、不易产生耐药性、对格兰氏阴性菌具有所需活性或者对靶微生物具有意想不到的选择性的新的红霉素衍生物。为此，许多研究人员已经制备了大量红霉素的化学衍生物，试图得到在抗菌活性方面改性或改善的类似物。尽管Agouridas等人(美国专利5,444,051,1995年8月22日颁布)已经公开了2-脱氧-2,3-脱水-3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-6-O-甲基红霉素的9-O-((2-甲氧基乙氧基)甲基)肟，但未公开其应用，也未公开其制备方法。然而，我们已经发现了对所选择的微生物具有显著活性的新的3-脱克拉定糖-2,3-脱水红霉素衍生物。另外，尽然各种C3-修饰的红霉素类化合物已经公知，但从未公开过本专利技术所述对C2-C3修饰的化合物(参见，例如Agouridas等人的欧洲申请EP676409，公开于1995年10月11日；Kashimura等人的欧洲申请EP559896，公开于1993年9月15日；和Asaka等人的PCT申请WO 93/21200,公开于1993年10月28日)。本专利技术概述本专利技术提供了一类具有抗菌活性的新的3-脱克拉定糖-2,3-脱水红霉素类化合物。本专利技术一方面公开了选自下列结构式的新的3-脱克拉定糖-2,3-脱水红霉素类化合物或其药物上可接受的盐和酯 和 上述式(Ⅰ)-(Ⅳ)中，R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；R6是氢或C1-C6-烷基；R选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基； (ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)羟基；(ⅵ)C1-C6-烷氧基；(ⅶ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环是5-7-元环时，可任意含有下列杂功能基-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(ⅷ)-CH2-M-R5，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-(dd)-N=；(ee)-N(CH3)-(ff)-O-(gg)-S(O)n-，其中n是0,1或2；(hh)-CO-O-(ii)-O-CO-(jj)-CO-；和R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；和(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和 (fff)杂环烷基；和(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；W不存在或者选自-O-、-NH-CO-、-N=CH-、-NH-和-N(C1-C6-烷基)-；A、B、D和E独立地选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)杂环烷基；(ⅵ)羟基；(ⅶ)C1-C6-烷氧基；(ⅷ)卤素，包括Br、Cl、F或I；和(ⅸ)NR3R4；其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成可任意含有下列杂功能基的3-7元环，所述杂功能基为-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；(h)杂环烷基；和(i)被-M-R5进一步取代的选自上述(b)的基团，其中M和R5如上定义；或者任何由AB、AD、AE、BD、BE或DE构成的一对取代基，均可与它们所连接的一个或多个原子一起形成可任意含有下述杂功能基的3-7元环，所述杂功能基为-O-,-NH-,-N(C1-C6-烷基-)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH-；-C(O)-NR5-，其中R5如上定义；-NH-C(O)-；-NR5-C(O)-，其中R5如上定义；和-C(=NH)-NH-。本专利技术所述化合物和组合物具有抗菌活性。本专利技术另一方面公开了用于治疗细菌感染的含有治疗有效量本专利技术化合物和药物上可接受的载体的药物组合物。本专利技术还公开了适宜的载体和制剂的制备方法。本专利技术另一方面还公开了治疗细菌感染的方法，所述方法包括给需要此种治疗的哺乳动物施用含有治疗有效量本专利技术化合物的药物组合物。另外，本专利技术另一方面还提供了上述式(Ⅰ)-(Ⅳ)三环大环内酯衍生物的制备方法。本专利技术另一方面还提供了用作制备上述式(Ⅰ)-(Ⅳ)化合物中间体的新的化合物(参见反应路线1化合物(4))。本专利技术另一方面还涉及反应路线1化合物(4)所示结构；R1=OMe新的3-脱克拉定糖-2,3-脱水红霉素中间体化合物的制备方法(参见下列反应路线1)。专利技术详述本专利技术优选的实施方案涉及式(Ⅰ)化合物 其中R1、R2、R和W如上定义。本专利技术更优选的实施方案涉及其中W不存在或者是-NH-基团的式(Ⅰ)化合物。本专利技术另一优选的实施方案涉及式(Ⅱ)化合物 其中R1、R2、A、B、D和E如上定义。本专利技术另一实施方案涉及式(Ⅲ)化合物 其中R1、R2、A、B、D和E如上定义。本专利技术另一实施方案涉及式(Ⅳ)化合物 其中R1、R2、R6、A、B、D和E如上定义。本专利技术有代表性的实例包括式(Ⅰ)化合物；R1=H；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基；本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自下列的化合物或其药物上可接受的盐或酯：＊＊＊其中Ｒ↑［１］选自下列基团：（ａ）氢；（ｂ）羟基；（ｃ）Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷基；（ｄ）Ｏ－ＣＯ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基；（ｅ）Ｏ－ＣＯ－ＮＨ↓ ［２］；（ｆ）Ｏ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷基；和（ｇ）Ｏ－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷基；Ｒ↑［２］是氢或羟基保护基；Ｒ↑［６］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基；Ｒ选自下 列基团：（ａ）氢；（ｂ）被选自下列一个或多个取代基任意取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基：（ｉ）芳基；（ｉｉ）取代的芳基；（ｉｉｉ）杂芳基；（ｉｖ）取代的杂芳基；（ｖ）羟基；（ｖｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷 氧基；（ｖｉｉ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们所连接的氮原子一起形成３－７元环，当所述环是５－７－元环时，可任意含有下列杂功能基：－Ｏ－、－ ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）－、－Ｎ（芳基）－、－Ｎ（芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）－、－Ｎ（取代的芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）－、－Ｎ（杂芳基）－、－Ｎ（杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）－、－Ｎ（取代的杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）－、－Ｓ－或－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－，其中ｎ是１或２；（ｖｉｉｉ）－ＣＨ↓［２］－Ｍ－Ｒ↑［５］，其中Ｍ选自下列基团：（ａａ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－；（ｂｂ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－；（ｃｃ）－Ｎ Ｈ－（ｄｄ）－Ｎ＝；（ｅｅ）－Ｎ（ＣＨ↓［３］）－（ｆｆ）－Ｏ－（ｇｇ）－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－，其中ｎ是０，１或２；（ｈｈ）－ＣＯ－Ｏ－（ｉｉ）－Ｏ－ＣＯ－（ｊｊ）－ＣＯ－；和Ｒ↑［５］选自下列基团：（ａａ ａ）被选自下列取代基任意取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基：（ｉ）芳基；（ｉｉ）取代的芳基；（ｉｉｉ）杂芳基；和（ｉｖ）取代的杂芳基；（ｂｂｂ）芳基；（ｃｃｃ）取代的芳基；（ｄｄｄ）杂芳基；（ｅｅｅ）取代的杂 芳基；和（ｆｆｆ）杂环烷基；和（ｃ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环烷基；（ｄ）芳基；（ｅ）取代的芳基；（ｆ）杂芳基；（ｇ）取代的杂...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：RL埃利奥特，YS柯，DT楚，GW格里斯格拉伯，JJ普拉特纳，D皮尔雷，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]