结合蛋白及其使用方法技术
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合蛋白及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2014年1月24日提交的美国临时申请顺序号61/931,531的优先权的权益，其完整内容通过引用结合到本文中。专利
本公开内容总的来说涉及与βklotho(包括人βklotho)结合的结合蛋白(例如抗体)及其使用方法。专利技术背景属于Klotho家族的βklotho是一种单通I型膜蛋白。βklotho具有由与家族1糖苷酶的成员具有同源性但缺乏葡糖苷酶催化活性的2个内部重复序列组成的胞外域。首先在肝、胰和脂肪组织中检出βklotho表达。Ito和同事报告了βklotho缺陷型(KLB-/-)小鼠的CYP7A1和CY8B1的mRNA水平升高，并显胆汁酸的合成和分泌增加(Ito等，2005，JClinInvest115：2202-2208)。βklotho与成纤维细胞生长因子(FGF)受体一起形成复合物，并起FGF(包括FGF19和FGF21)的共同受体的作用。已鉴定出人FGF家族的22个成员，并鉴定出与FGF结合的4种酪氨酸激酶受体(FGFR1-FGFR4)。FGF与其受体之间的相互作用导致FGFR二聚化，这能够使受体的胞质域转磷酸并被激活，这进而导致下游信号转导分子的磷酸化和活化。FGF19的高亲和力受体是FGFR4，且βklotho促进FGF19与FGFR4结合。据报告，FGF19转基因小鼠的肥胖症减轻，代谢率提高，肝甘油三酯降低，脂肪酸氧化增强，葡萄糖水平降低，而且胰岛素敏感性提高(Tomlinson等，2002，Endocrinology143：1741-1747)。另外，据报告这些转基因小鼠在高脂...
【技术保护点】
一种抗体或其片段，其(i)与被包含具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的轻链可变区的抗体识别的人βklotho和食蟹猴βklotho的表位结合；或(ii)与包含具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争与人βklotho结合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.24 US 61/931,5311.一种抗体或其片段，其(i)与被包含具有SEQIDNO:25的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQIDNO:26的氨基酸序列的轻链可变区的抗体识别的人βklotho和食蟹猴βklotho的表位结合；或(ii)与包含具有SEQIDNO:25的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQIDNO:26的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争与人βklotho结合。2.一种与βklotho结合的抗体或其片段，其中所述抗体或其结合片段包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR1：(i)SEQIDNO:1、27、53、79、105、131、157、183、209或235，(ii)SEQIDNO:7、33、59、85、111、137、163、189、215或241，(iii)SEQIDNO:12、38、64、90、116、142、168、194、220或246，(iv)SEQIDNO:13、39、65、91、117、143、169、195、221或247，和(v)SEQIDNO:18、44、70、96、122、148、174、200、226或252；(2)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR2：(i)SEQIDNO:2、28、54、80、106、132、158、184、210或236，(ii)SEQIDNO:8、34、60、86、112、138、164、190、216或242，(iii)SEQIDNO:14、40、66、92、118、144、170、196、222或248，(iv)SEQIDNO:19、45、71、97、123、149、175、201、227或253，和(v)SEQIDNO:24、50、76、102、128、154、180、206、232或258；和(3)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR3：(i)SEQIDNO:3、29、55、81、107、133、159、185、211或237，(ii)SEQIDNO:9、35、61、87、113、139、165、191、217或243，(iii)SEQIDNO:15、41、67、93、119、145、171、197、223或249，和(iv)SEQIDNO:20、46、72、98、124、150、176、202、228或254；和/或(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR1：(i)SEQIDNO:4、30、56、82、108、134、160、186、212或238，(ii)SEQIDNO:10、36、52、88、114、140、166、192、218或244，(iii)SEQIDNO:16、42、68、94、120、146、172、198、224或250，和(iv)SEQIDNO:21、47、73、99、125、151、177、203、229或255；(2)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR2：(i)SEQIDNO:5、31、57、83、109、135、161、187、213或239，(ii)SEQIDNO:11、37、63、89、115、141、167、193、219或245，和(iii)SEQIDNO:22、48、74、100、126、152、178、204、230或256；和(3)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR3：(i)SEQIDNO:6、32、58、84、110、136、162、188、214或240，(ii)SEQIDNO:17、43、69、95、121、147、173、199、225或251，和(iii)SEQIDNO:23、49、75、101、127、153、179、205、231或257。3.一种与βklotho结合的抗体或其片段，其中所述抗体或其结合片段含有包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR1：(i)SEQIDNO:1、27、53、79、105、131、157、183、209或235，(ii)SEQIDNO:7、33、59、85、111、137、163、189、215或241，(iii)SEQIDNO:12、38、64、90、116、142、168、194、220或246，(iv)SEQIDNO:13、39、65、91、117、143、169、195、221或247，和(v)SEQIDNO:18、44、70、96、122、148、174、200、226或252；(2)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR2：(i)SEQIDNO:2、28、54、80、106、132、158、184、210或236，(ii)SEQIDNO:8、34、60、86、112、138、164、190、216或242，(iii)SEQIDNO:14、40、66、92、118、144、170、196、222或248，(iv)SEQIDNO:19、45、71、97、123、149、175、201、227或253，和(v)SEQIDNO:24、50、76、102、128、154、180、206、232或258；和(3)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR3：(i)SEQIDNO:3、29、55、81、107、133、159、185、211或237，(ii)SEQIDNO:9、35、61、87、113、139、165、191、217或243，(iii)SEQIDNO:15、41、67、93、119、145、171、197、223或249，和(iv)SEQIDNO:20、46、72、98、124、150、176、202、228或254。4.一种与βklotho结合的抗体或其片段，其中所述抗体或其结合片段含有包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR1：(i)SEQIDNO:4、30、56、82、108、134、160、186、212或238，(ii)SEQIDNO:10、36、52、88、114、140、166、192、218或244，(iii)SEQIDNO:16、42、68、94、120、146、172、198、224或250，和(iv)SEQIDNO:21、47、73、99、125、151、177、203、229或255；(2)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR2：(i)SEQIDNO:5、31、57、83、109、135、161、187、213或239，(ii)SEQIDNO:11、37、63、89、115、141、167、193、219或245，和(iii)SEQIDNO:22、48、74、100、126、152、178、204、230或256；和(3)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR3：(i)SEQIDNO:6、32、58、84、110、136、162、188、214或240，(ii)SEQIDNO:17、43、69、95、121、147、173、199、225或251，和(iii)SEQIDNO:23、49、75、101、127、153、179、205、231或257。5.权利要求2-4中任一项的抗体或其片段，其中所述抗体或其结合片段包含：(a)另包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有选自SEQIDNO:278、279、280和378的氨基酸序列的FR1；(2)具有选自SEQIDNO:281、282和283的氨基酸序列的FR2；(3)具有选自SEQIDNO:284、285、286、287和379-381的氨基酸序列的FR3；和(4)具有SEQIDNO:288的氨基酸序列的FR4；和/或(b)另包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有选自SEQIDNO:289、290和382-384的氨基酸序列的FR1；(2)具有选自SEQIDNO:291、292和385-392的氨基酸序列的FR2；(3)具有选自SEQIDNO:293、294、295和393-404的氨基酸序列的FR3；和(4)具有选自SEQIDNO:296和405-407的氨基酸序列的FR4。6.权利要求1的抗体或其片段，其中所述抗体或其结合片段包含是SEQIDNO:269、270、271、272、273、274、320、321或322的VH序列和/或是SEQIDNO:275、276、277或325-352的VL序列。7.一种与βklotho结合的抗体或其片段，其包含来自以下的所有3个重链互补决定区(CDR)和/或所有3个轻链CDR：包含是SEQIDNO:25的VH序列和是SEQIDNO:26的VL序列的命名为5H23的抗体；包含是SEQIDNO:51的VH序列和是SEQIDNO:52的VL序列的命名为1C17的抗体；包含是SEQIDNO:77的VH序列和是SEQIDNO:78的VL序列的命名为1D19的抗体；包含是SEQIDNO:103的VH序列和是SEQIDNO:104的VL序列的命名为2L12的抗体；包含是SEQIDNO:129的VH序列和是SEQIDNO:130的VL序列的命名为3L3的抗体；包含是SEQIDNO:155的VH序列和是SEQIDNO:156的VL序列的命名为3N20的抗体；包含是SEQIDNO:181的VH序列和是SEQIDNO:182的VL序列的命名为4P5的抗体；包含是SEQIDNO:207的VH序列和是SEQIDNO:208的VL序列的命名为5C23的抗体；包含是SEQIDNO:233的VH序列和是SEQIDNO:234的VL序列的命名为5F7的抗体；或包含是SEQIDNO:259的VH序列和是SEQIDNO:260的VL序列的命名为IG19的抗体。8.权利要求7的抗体，其中所述抗体或其片段包含来自命名为5H23的抗体的所有3个重链CDR和/或所有3个轻链CDR。9.权利要求7的抗体，其中所述抗体或其片段包含来自命名为1C17的抗体的所有3个重链CDR和/或所有3个轻链CDR。10.权利要求7的抗体，其中所述抗体或其片段包含来自命名为1D19的抗体的所有3个重链CDR和/或所有3个轻链CDR。11.权利要求7的抗体，其中所述抗体或其片段包含来自命名为2L12的抗体的所有3个重链CDR和/或所有3个轻链CDR。12.权利要求7的抗体，其中所述抗体或其片段包含来自命名为3L3的抗体的所有3个重链CDR和/或所有3个轻链CDR。13.权利要求7的抗体，其中所述抗体或其片段包含来自命名为3N20的抗体的所有3个重链CDR和/或所有3个轻链CDR。14.权利要求7的抗体，其中所述抗体或其片段包含来自命名为4P5的抗体的所有3个重链CDR和/或所有3个轻链CDR。15.权利要求7的抗体，其中所述抗体或其片段包含来自命名为5C23的抗体的所有3个重链CDR和/或所有3个轻链CDR。16.权利要求7的抗体，其中所述抗体或其片段包含来自命名为5F7的抗体的所有3个重链CDR和/或所有3个轻链CDR。17.权利要求7的抗体，其中所述抗体或其片段包含来自命名为IG19的抗体的所有3个重链CDR和/或所有3个轻链CDR。18.一种与βklotho结合的抗体或其片段，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR1：(i)GYTFTX1YDIN(SEQIDNO:261)，其中X1是天然存在的氨基酸，(ii)GYSITSGYYWN(SEQIDNO:27)，和(iii)GYIFTNYGIS(SEQIDNO:131)；(2)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR2：(i)WIYPGDX1STKYNEKFKG(SEQIDNO:262)，其中X1为天然存在的氨基酸，(ii)YINYX1GX2X3NYX4PSLKN(SEQIDNO:264)，其中X1、X2、X3和X4为天然存在的氨基酸，和(iii)EIYPRSGNTYYNEKFKG(SEQIDNO:132)；(3)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR3：(i)SDYYGSRSFX1Y(SEQIDNO:263)，其中X1为天然存在的氨基酸，(ii)X1GAYYSNYDSFDV(SEQIDNO:265)，其中X1为天然存在的氨基酸，和(iii)HWDGVLDYFDY(SEQIDNO:133)；和/或(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR1：(i)RASKSVSTSGYSYX1H(SEQIDNO:266)，其中X1为天然存在的氨基酸，(ii)KASQDINSYLS(SEQIDNO:30)，和(iii)KSSQSLLNSGNQKNYLA(SEQIDNO:134)；(2)具有以下氨基酸序列的VLCDR2：(i)LASNLES(SEQIDNO:57)，(ii)RANRLVD(SEQIDNO:31)，和(iii)GASTRES(SEQIDNO:135)；(3)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR3：(i)X1HSX2ELPYT(SEQIDNO:267)，其中X1和X2为天然存在的氨基酸，(ii)LQYDEFPX1T(SEQIDNO:268)，其中X1为天然存在的氨基酸，和(iii)LNDHSYPFT(SEQIDNO:136)。19.权利要求18的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段含有包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR1：(i)GYTFTX1YDIN(SEQIDNO:261)，其中X1为天然存在的氨基酸，(ii)GYSITSGYYWN(SEQIDNO:27)，和(iii)GYIFTNYGIS(SEQIDNO:131)；(2)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR2：(i)WIYPGDX1STKYNEKFKG(SEQIDNO:262)，其中X1为天然存在的氨基酸，(ii)YINYX1GX2X3NYX4PSLKN(SEQIDNO:264)，其中X1、X2、X3和X4为天然存在的氨基酸，和(iii)EIYPRSGNTYYNEKFKG(SEQIDNO:132)；和(3)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR3：(i)SDYYGSRSFX1Y(SEQIDNO:263)，其中X1为天然存在的氨基酸，(ii)X1GAYYSNYDSFDV(SEQIDNO:265)，其中X1为天然存在的氨基酸，和(iii)HWDGVLDYFDY(SEQIDNO:133)。20.权利要求18的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段含有包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR1：(i)RASKSVSTSGYSYX1H(SEQIDNO:266)，其中X1为天然存在的氨基酸，(ii)KASQDINSYLS(SEQIDNO:30)，和(iii)KSSQSLLNSGNQKNYLA(SEQIDNO:134)；(2)具有以下氨基酸序列的VLCDR2：(i)LASNLES(SEQIDNO:57)，(ii)RANRLVD(SEQIDNO:31)，和(iii)GASTRES(SEQIDNO:135)；和(3)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR3：(i)X1HSX2ELPYT(SEQIDNO:267)，其中X1和X2为天然存在的氨基酸，(ii)LQYDEFPX1T(SEQIDNO:268)，其中X1为天然存在的氨基酸，和(iii)LNDHSYPFT(SEQIDNO:136)。21.权利要求18的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有GYTFTX1YDIN(SEQIDNO:261)的氨基酸序列的VHCDR1，其中X1为天然存在的氨基酸；(2)具有WIYPGDX1STKYNEKFKG(SEQIDNO:262)的氨基酸序列的VHCDR2，其中X1为天然存在的氨基酸；和(3)具有SDYYGSRSFX1Y(SEQIDNO:263)的氨基酸序列的VHCDR3，其中X1为天然存在的氨基酸；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有RASKSVSTSGYSYX1H(SEQIDNO:266)的氨基酸序列的VLCDR1，其中X1为天然存在的氨基酸；(2)具有LASNLES(SEQIDNO:57)的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具X1HSX2ELPYT(SEQIDNO:267)有的氨基酸序列的VLCDR3，其中X1和X2为天然存在的氨基酸。22.权利要求21的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有GYTFTX1YDIN(SEQIDNO:261)的氨基酸序列的VHCDR1，其中X1为R或S；(2)具有WIYPGDX1STKYNEKFKG(SEQIDNO:262)的氨基酸序列的VHCDR2，其中X1为G、D、S或I；和(3)具有SDYYGSRSFX1Y(SEQIDNO:263)的氨基酸序列的VHCDR3，其中X1为V、T或A；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有RASKSVSTSGYSYX1H(SEQIDNO:266)的氨基酸序列的VLCDR1，其中X1为M、L或V；(2)具有LASNLES(SEQIDNO:57)的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有X1HSX2ELPYT(SEQIDNO:267)的氨基酸序列的VLCDR3，其中X1为Q或H，X2为R或G。23.权利要求22的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有选自SEQIDNO:1和SEQIDNO:53的氨基酸序列的VHCDR1，(2)具有选自SEQIDNO:2、SEQIDNO:80、SEQIDNO:54和SEQIDNO:210的氨基酸序列的VHCDR2，(3)具有选自SEQIDNO:81、SEQIDNO:55、SEQIDNO:3的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有选自SEQIDNO:4、SEQIDNO:82、SEQIDNO:108的氨基酸序列的VLCDR1，(2)具有LASNLES(SEQIDNO:57)的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有选自SEQIDNO:6、SEQIDNO:84的氨基酸序列的VLCDR3。24.权利要求18的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有GYSITSGYYWN(SEQIDNO:27)的氨基酸序列的VHCDR1，(2)具有YINYX1GX2X3NYX4PSLKN(SEQIDNO:264)的氨基酸序列的VHCDR2，其中X1、X2、X3和X4为天然存在的氨基酸，和(3)具有X1GAYYSNYDSFDV(SEQIDNO:265)的氨基酸序列的VHCDR3，其中X1为天然存在的氨基酸；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有KASQDINSYLS(SEQIDNO:30)的氨基酸序列的VLCDR1，(2)具有RANRLVD(SEQIDNO:31)的氨基酸序列的VLCDR2，和(3)具有LQYDEFPX1T(SEQIDNO:268)的氨基酸序列的VLCDR3，其中X1为天然存在的氨基酸。25.权利要求24的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有GYSITSGYYWN(SEQIDNO:27)的氨基酸序列的VHCDR1，(2)具有YINYX1GX2X3NYX4PSLKN(SEQIDNO:264)的氨基酸序列的VHCDR2，其中X1为D或G，其中X2为N或S，其中X3为S或N，且其中X4为T或N，(3)具有X1GAYYSNYDSFDV(SEQIDNO:265)的氨基酸序列的VHCDR3，其中X1为K或R；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有KASQDINSYLS(SEQIDNO:30)的氨基酸序列的VLCDR1，(2)具有RANRLVD(SEQIDNO:31)的氨基酸序列的VLCDR2，和(3)具有LQYDEFPX1T(SEQIDNO:268)的氨基酸序列的VLCDR3，其中X1为F或Y。26.权利要求25的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有GYSITSGYYWN(SEQIDNO:27)的氨基酸序列的VHCDR1，(2)具有选自SEQIDNO:28、SEQIDNO:263的氨基酸序列的VHCDR2，(3)具有选自SEQIDNO:29、SEQIDNO:237的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有KASQDINSYLS(SEQIDNO:30)的氨基酸序列的VLCDR1，(2)具有RANRLVD(SEQIDNO:31)的氨基酸序列的VLCDR2，和(3)具有选自SEQIDNO:32、SEQIDNO:240的氨基酸序列的VLCDR3。27.权利要求18的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有GYIFTNYGIS(SEQIDNO:131)的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有EIYPRSGNTYYNEKFKG(SEQIDNO:132)的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有HWDGVLDYFDY(SEQIDNO:133)的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有KSSQSLLNSGNQKNYLA(SEQIDNO:134)的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有GASTRES(SEQIDNO:135)的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有LNDHSYPFT(SEQIDNO:136)的氨基酸序列的VLCDR3。28.一种与βklotho结合的抗体或其片段，其中所述抗体包含：(a)包含表1-10所述VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3氨基酸序列的重链可变(VH)区；和/或(b)包含表1-10所述VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3氨基酸序列的轻链可变(VL)区。29.权利要求28的抗体，其中所述抗体含有包含表1-10所述VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3氨基酸序列的重链可变(VH)区。30.权利要求28的抗体，其中所述抗体含有包含表1-10所述VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3氨基酸序列的轻链可变(VL)区。31.权利要求28的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有选自SEQIDNO:1、7、12、13和18的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有选自SEQIDNO:2、8、14、19和24的氨基酸序列的VHCDR2；(3)具有选自SEQIDNO:3、9、15和20的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有选自SEQIDNO:4、10、16和21的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有选自SEQIDNO:5、11和22的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有选自SEQIDNO:6、17和23的氨基酸序列的VLCDR3。32.权利要求28的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有CDR2SEQIDNO:2的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:3的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:4的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:5的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的VLCDR3。33.权利要求31的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:7的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:8的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:9的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:10的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:11的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的VLCDR3。34.权利要求31的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:12的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:2的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:3的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:4的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:5的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的VLCDR3。35.权利要求31的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:13的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:14的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:15的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有CDR1SEQIDNO:16的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:11的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:17的氨基酸序列的VLCDR3。36.权利要求31的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:18的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:19的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:20的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:21的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:22的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:23的氨基酸序列的VLCDR3。37.权利要求31的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:24的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:3的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:4的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:5的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的VLCDR3。38.权利要求28的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有选自SEQIDNO:27、33、38、39和44的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有选自SEQIDNO:28、34、40、45和50的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有选自SEQIDNO:29、35、41和46的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有选自SEQIDNO:30、36、42和47的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有选自SEQIDNO:31、37和48的氨基酸序列的VLCDR2和(3)具有选自SEQIDNO:32、43和49的氨基酸序列的VLCDR3。39.权利要求38的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:27的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:28的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:29的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:30的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:31的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:32的氨基酸序列的VLCDR3。40.权利要求38的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:33的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:34的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:35的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:36的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:37的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:32的氨基酸序列的VLCDR3。41.权利要求38的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:38的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:28的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:29的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:30的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:31的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:32的氨基酸序列的VLCDR3。42.权利要求38的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:39的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:40的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:41的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:42的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:37的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:43的氨基酸序列的VLCDR3。43.权利要求38的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:44的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:45的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:46的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:47的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:48的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:49的氨基酸序列的VLCDR3。44.权利要求38的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:27的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:50的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:29的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:30的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:31的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:32的氨基酸序列的VLCDR3。45.权利要求28的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有选自SEQIDNO:53、59、64、65和70的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有选自SEQIDNO:54、60、66、71和76的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有选自SEQIDNO:55、61、67和72的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有选自SEQIDNO:56、62和73的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有选自SEQIDNO:57、63和74的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有选自SEQIDNO:58、59和75的氨基酸序列的VLCDR3。46.权利要求45的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:53的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:54的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:55的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:56的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:57的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:58的氨基酸序列的VLCDR3。47.权利要求45的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:59的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:60的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:61的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:62的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:63的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:58的氨基酸序列的VLCDR3。48.权利要求45的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:64的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:54的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:55的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:56的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:57的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:58的氨基酸序列的VLCDR3。49.权利要求45的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:65的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:66的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:67的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:68的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:63的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:69的氨基酸序列的VLCDR3。50.权利要求45的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:70的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:71的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:72的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:73的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:74的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:75的氨基酸序列的VLCDR3。51.权利要求45的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:53的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:76的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:55的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:56的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:57的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:58的氨基酸序列的VLCDR3。52.权利要求28的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有选自SEQIDNO:79、85、90、91和96的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有选自SEQIDNO:80、86、92、97和102的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有选自SEQIDNO:81、87、93和98的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有选自SEQIDNO:82、88、94和99的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有选自SEQIDNO:83、89和100的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有选自SEQIDNO:84、95和101的氨基酸序列的VLCDR3。53.权利要求52的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:79的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:80的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:81的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:82的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:83的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:84的氨基酸序列的VLCDR3。54.权利要求52的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:85的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:86的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:87的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:88的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:89的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:84的氨基酸序列的VLCDR3。55.权利要求52的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:90的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:80的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:81的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有SEQIDNO:82的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQIDNO:83的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQIDNO:84的氨基酸序列的VLCDR3。56.权利要求52的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有SEQIDNO:91的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQIDNO:92的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQIDNO:93的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)包含以下的轻链可变(VL)区：(...
【专利技术属性】
技术研发人员：卡利亚尼·蒙达尔，贝蒂·陈·李，陈宇，塔鲁纳·阿罗拉，雨果·马特恩，沈文彦，
申请(专利权)人：恩格姆生物制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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