3，6-缩醛和烯醇醚大环内酯抗生素制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式１和２的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，（式中Ｘ、Ｘ↑［１］、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１９］如说明书所定义，式１和２的化合物可用于治疗哺乳动物、鱼和鸟类的细菌、寄生虫和原生动物感染以及与细菌、寄生虫和原生动物感染有关的疾病。本发明专利技术还涉及含有式１和２的化合物的药物组合物和通过以式１和２的化合物给药来治疗细菌、寄生菌和原生菌感染的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,6－缩醛和烯醇醚大环内酯抗生素的制作方法
本专利技术涉及新的可用于治疗包括人在内的哺乳动物以及鱼和鸟类的细菌、寄生虫和原生动物感染的大环内酯衍生物。本专利技术还涉及含有这些新的化合物的药物组合物和通过以这些新的化合物向需要治疗的哺乳动物以及鱼和鸟类给药来治疗哺乳动物以及鱼和鸟类的细菌、寄生虫和原生动物感染的方法。已知大环内酯抗生素可用于治疗包括人在内的哺乳动物以及鱼和鸟类的广谱的细菌感染。这些抗生素包括各种可以从商业上得到的红霉素A的衍生物例如阿齐红霉素，参考US4,474,768和US4,517,59，在此通过参考文献全文引入它们。其它的大环内酯参见1997年6月11日递交的美国临时专利申请号60/04949(Yong-Jin Wu)、1997年5月9日递交的美国临时专利申请号60/046150(Yong-Jin Wu)、1997年10月29日递交的美国临时专利申请号60/06676(Yong-Jin Wu)、1997年10月29日递交的美国临时专利申请号60/06161(Yong-Jin Wu)、1997年8月6日递交的美国临时专利申请号60/054866(Wei-Guo Su、Bingwei V.Yang、Robert G.Linde、Katherine E.Brighty、Hiroko Masamune、Yong-Jin Wu、Takushi Kaneko和Paul R.McGuirk)、1997年6月11日递交的美国临时专利申请号60/04948(Brian S.Bronk、Michael A.Letavic、Takushi Kaneko、Bingwei V.Yang、HengmiaoCheng、Edward Glazer)、1997年7月4日递交的国际专利申请号PCT/GB97/01810(Peter Francis Leadlay、James Staunton、Jensus Cortes和Michael Stephen Pacey)、1997年7月4日递交的国际专利申请号PCT/GB97/01819(Peter Francis Leadlay、James Staunton和JesusCortes)、1998年1月2日递交的题目为“新的大环内酯”的美国临时专利申请(John P.Dirlam)和1998年1月2日递交的题目为“新的红霉素衍生物”的美国临时专利申请(Yong-Jin Wu)，所有这些都在此通过参考文献全文引入。与阿齐红霉素和其它的大环内酯抗生素一样，本专利技术的新的大环内酯化合物具有下述的抗各种细菌感染的活性。本专利技术涉及式1和2的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物 其中X为-CH(-NR9R10)-、-CH(OR)-、-C(O)-、-CH2NR6-、-NR6CH2-或-C(＝NR5)-，其中上述每个X基团的第一个短线与式1和2的化合物的C-10碳原子相连，每个基团的最后一个短线与式1和2的化合物的C-8碳原子相连；X1为 R1和R2各为OH；或者R2为O，R1为X2，并且它们一起形成下列基团 其中X2为O、-N(R7)-或-N(NR7R8)；每个R和R′独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10员杂环)，其中m为0-4的整数，前述的R选择性地被1-个R1基团取代；R4选自R定义中的取代基或者R4为-OR7；或者R和R4与其各自连接的碳原子一起形成一个由如下的X、X4和X5定义的环 其中X和X4各自独立地为-(CHR16)n-，其中n为1-4的整数；X5为S、O、-CHR6-或-N(R6)-；R5为OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10员杂环)或(CH2)mO(CH2)zOR7，其中m为0-4的整数，z为2-6的整数，而前述的R5基团除OH外选择性地被1-个R1基团所取代；R6为H、OH、甲酰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、-SO2(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2OC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tNR11R12、-(CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tO(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tO(C2-C10链烯基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10员杂环基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10员杂环基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10员杂环基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(4-10员杂环基)、-(CH2)tO(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)m(4-10员杂环基)、-(CH2)mP(O)RR16、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、或-SO2(CH2)t(4-10员杂环基)，-(CH2)mC(S)(CH2)tNR11R12，其中m为0-4的整数，q和t每个独立地为0-5的整数，上述R6基团中的-(CH2)q-基团选择性地包含一个碳-碳双键，其中q为2或更大，上述R6基团中的杂环基选择性地在其环体系上包含一个氧(＝O)基，而上述的R6基团除H、甲酰基和OH外，选择性地被1-个R1基团所取代；每个R7和R8独立地为H或C1-C6烷基；R9和R10每个独立地选自H、C1-C6烷基、-C(＝NR5)NR7R8和-C(O)R7，或者R9和R10一起形成＝CH(CH2)m(C6-C10芳基)、＝CH(CH2)m(4-10员杂环基)、＝CR7R8或＝C(R7)C(O)OR8，其中m为0-4的整数，前述的R9和R10基团中的烷基、芳基和杂环基选择性地被1-个R1基团所取代。R11和R12每个独立地选自H、C1-C0烷基、C2-C10链烯基、-C(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10员杂环基)和-C(O)(CH2)m(4-10员杂环基)，其中m为0-4的整数，前述的R11和R12基团除H外选择性地被1-个R1基团所取代；每个R1独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-NR14C(O)R15、-C(O)NR14R15、-NR14R15、OH、C1-C6烷基、-N(SO2R16)2、-NR14SO2R16、-S(O)j(C1-C6烷基)(其中j为0-2的整数)、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10员杂环基)(其中m为0-4的整数)，而上述的R1取代基中的烷基、烷氧基、芳基和杂环基选择性地被1-个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R16、-C(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式１或２的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：＊＊＊其中：Ｘ为－ＣＨ（－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］）－、－ＣＨ（ＯＲ↑［３］）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［６］－、－ＮＲ↑［６］ＣＨ↓［２］－或－Ｃ（＝ＮＲ↑［５］ ）－，其中上述每个Ｘ基团的第一个短线与式１和２的化合物的Ｃ－１０碳原子相连，每个基团的最后一个短线与式１和２的化合物的Ｃ－８碳原子相连；Ｘ↑［１］为＊＊＊Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各为ＯＨ；或者Ｒ↑［２］为Ｏ，Ｒ↑［１］为Ｘ↑［ ２］，并且它们一起形成下列基团：＊＊＊其中Ｘ↑［２］为Ｏ、－Ｎ（Ｒ↑［７］）－或－Ｎ（ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］）；每个Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３′］独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［ １０］芳基）和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（４－１０员杂环），其中ｍ为０－４的整数，前述的Ｒ↑［３］选择性地被１－３个Ｒ↑［１３］基团取代；Ｒ↑［４］选自Ｒ↑［３］的定义中的取代基或者Ｒ↑［４］为－ＯＲ↑［７］；或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［ ４］与其各自连接的碳原子一起形成一个由如下的Ｘ↑［３］、Ｘ↑［４］和Ｘ↑［５］定义的环＊＊＊其中Ｘ↑［３］和Ｘ↑［４］各自独立地为－（ＣＨＲ↑［１６］）↓［ｎ］－，其中ｎ为１－４的整数；Ｘ↑［５］为Ｓ、Ｏ、－ＣＨＲ↑［６］－或－ Ｎ（Ｒ↑［６］）－；Ｒ↑［５］为ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（４－１０员杂环）或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｏ（ＣＨ↓ ［２］）↓［ｚ］ＯＲ↑［７］，其中ｍ为０－４的整数，ｚ为２－６的整数，而前述的Ｒ↑［５］基团除ＯＨ外选择性地被１－３个Ｒ↑［１３］基团所取代；Ｒ↑［６］为Ｈ、ＯＨ、甲酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］ＯＣ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P伯厅托，H程，KM伦迪，ML米尼齐，SM萨克亚，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]