包含支化聚合物的颗粒制造技术

包含支化聚合物以及嵌段共聚物或直链树枝状杂化物中的任一种的颗粒代表一类有用的材料。它们可以用于例如药物递送应用。通过包括以下步骤的方法可以制备它们：将支化聚合物和嵌段共聚物或线性树枝状杂化物以及可选地其他组分溶解在溶剂中以形成溶液；将所述溶液添加至不同的液体；以及除去所述溶剂以形成共沉淀的颗粒的分散体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含支化聚合物的颗粒
本专利技术涉及包含有机聚合物的颗粒。这些颗粒可用于例如药物递送应用。
技术介绍
我们之前公开了多种聚合物材料和技术来产生可用于包括生物学和纳米技术的多种领域的分子结构。例如，WO2009/12220公开了聚合物-树枝状聚合物杂化物(hybrid)，也称为聚树枝状分子(polydendron)，其包含携带树枝状分子的支化乙烯基聚合物支架：这些聚树枝状分子由于它们的多重支化性质具有部分的有利的树枝状聚合物类性能，而没有复杂的常规树枝状聚合物加工的缺点。能够控制这种材料的性能，包括例如它们的尺寸、尺寸分布、官能度、疏水性/亲水性、和在用于例如生物应用情况下的含水体系的体系中的行为，是有用的。我们现在研发了新种类的有用的材料。
技术实现思路
本专利技术的第一方面提供了包含支化聚合物以及嵌段共聚物或线性树枝状杂化物中的任一种的颗粒。支化聚合物可以是多种类型。两种实例类型是支化乙烯基聚合物和支化聚酯。可以通过已知的方法由单官能的乙烯基单体和二官能的乙烯基单体(支化剂)制备支化乙烯基聚合物。可以通过例如单官能的内酯单体和二官能的内酯单体(支化剂)的开环聚合制备支化聚酯。嵌段共聚物包含嵌段或片段，其各自具有各嵌段内的相同类型的重复单元并且在嵌段片段之间是不同的。发现本专利技术使用二嵌段共聚物(即具有两种不同嵌段的共聚物)是特别有效的。可以使用其他嵌段共聚物，例如三嵌段共聚物。线性树枝状杂化物，也称为线性树枝状聚合物，同样包含不同的片段，其中的一种是线性聚合物链且另一种是树枝状分子。我们发现使用包含以树枝状分子封端或起始的均聚物的线性树枝状杂化物是特别有效的。然而，在本专利技术可以使用其他类型的线性树枝状杂化物(例如其中线性聚合物本身是共聚物，例如统计共聚物、嵌段共聚物或二嵌段共聚物)。因此，例如，线性树枝状杂化物可以包含连接至另一个嵌段，其然后连接至树枝状分子的一个嵌段。颗粒可以是纳米颗粒，例如其中至少一个尺寸、或其中z平均直径(也称为平均流体力学直径)不大于约1000nm的颗粒。颗粒可以具有小于800nm、或小于500nm、或小于300nm、例如约50至300nm、或50至250nm、或100至200nm的z平均直径。重要的是注意本专利技术的颗粒含有两种类型的聚合物材料，即支化聚合物以及嵌段共聚物或线性树枝状杂化物中的任一种(和可选地如以下所讨论的另外的材料)，但是这些没有彼此共价键连。相反，如在例如WO2009/12220中公开的，聚树枝状分子含有共价附接至支化乙烯基聚合物支架的树枝状分子单元。在本专利技术中，不同的聚合物材料在颗粒结构内彼此结合但不是彼此共价键合。优选地，大部分、或基本上所有、或所有的颗粒具有相同的一般结构。其中各部分结合、混合或组合的普通方式带来了可靠的和可再现的性能。本专利技术中的聚合物结构的组合带来特定的优点。第一主要组分支化聚合物组分通常可以是疏水性的并因此可用于提供结合、携带或包封疏水性化合物、部分或负载(例如药物)的环境。可替换地，其可以具有亲水性质。其可以响应于pH或其他条件或刺激使得其性质、例如其疏水/亲水性质、其结构、和/或其在液相中的行为可以根据环境改变。第二主要组分具有至少两种片段(在嵌段共聚物的情况下不同的均聚物或共聚物嵌段，或在线性树枝状杂化物的情况下线性聚合物嵌段加树枝状分子)。这使得到的颗粒能够适合或适应用于各种介质和环境以及用于各种应用。这还使片段中的一种能够充当稳定剂来稳定液体介质，例如含水介质内的颗粒，以及可选地提供盐稳定性以稳定在生命系统中可能遇到的各自盐条件和/或各种生理条件中的颗粒。嵌段共聚物或线性树枝状杂化物可以包含疏水性片段。这使其能够与疏水性支化聚合物(和可选地具有疏水性传送材料)结合。疏水片段可以包含乙烯基聚合物。嵌段共聚物或线性树枝状杂化物可以包含亲水性片段。这在例如含水环境中是有用的并能够稳定纳米颗粒。亲水性片段可以包含例如聚醚结构如聚乙二醇(PEG)或PEO。当然，嵌段共聚物或线性树枝状杂化物可以包含疏水性片段和亲水性片段两者，并从而表现出两亲行为。因此，我们研发了特别有利的组合，其中支化聚合物是疏水性的并形成疏水核，并且其中嵌段共聚物或线性树枝状杂化物是两亲的，使得其一种片段可以与疏水核结合且其另一种片段可以在含水介质中稳定颗粒。这些在尺寸以及在含水介质和改变的盐条件下的稳定性方面表现出相当大的均一性。然而，聚合物的其他类型的组合和因此的性质在其他情形下也是有用的，并在本专利技术的范围内。支化聚合物、嵌段共聚物或线性树枝状杂化物可以包含响应于pH或其他条件或刺激的化学性质使得其性质、例如其疏水/亲水性质可以根据环境改变。线性树枝状杂化物包含线性聚合物链和树枝状分子。所述线性聚合物链可以本身是共聚物，例如统计共聚物或嵌段共聚物。颗粒可以包含进一步的材料，例如化合物、有机化合物、疏水性化合物、亲水性化合物、药物、前体药物或治疗上、诊断上或生物上有用材料。实际上，本专利技术的一种主要用途是药物递送。进一步的材料、例如药物或生物活性材料可以作为颗粒内的单独的化合物包含或包含在颗粒内的单独化合物内，或可以共价键合至聚合物结构中的一种，例如共价键合至支化聚合物、嵌段共聚物或线性树枝状杂化物。从进一步的方面，通过共沉淀制备颗粒。制备方法可以包括：‐将支化聚合物和嵌段共聚物或线性树枝状杂化物中的任一种以及可选地其他组分溶解在溶剂中以形成溶液；‐将所述溶液添加到不同的液体中，‐除去溶剂以形成共沉淀的颗粒在液体内的分散体。可以通过例如使得所述溶剂蒸发或通过透析除去溶剂。分散体可以原样用于例如治疗应用的应用，或可替换地，可以浓缩或凝胶化该分散体，或可以除去液体以产生固体颗粒。材料溶解在其中的溶剂可以是有机溶剂，合适地是与其中沉淀出现的液体可互溶的溶剂，例如水溶性的溶剂。例如，材料溶解在其中的溶剂可以是例如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、乙醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃和它们的任意组合和混合物或包含水的组合。材料溶解在其中的溶剂可以是因为其相对容易蒸发而选择的一种，例如具有80摄氏度或更低、或70摄氏度或更低、或60摄氏度或更低的沸点的一种。其中发生沉淀的液体可以是例如水或其他含水体系、或其中材料不能溶解或相比第一溶剂溶解较不良好的其他液体。可以使用多种水溶液。一些实例包括：-碱金属/卤素盐(例如NaCl、LiBr、KCl)的所有浓度(最高达饱和)的水溶液-0至12pH范围内的水溶液，包括酸和碱(布朗斯特-劳里(-Lowry)无机和有机酸以及碱)溶液(例如，例如HCl、H2SO4、乙酸、NaOH或KOH的水溶液)-表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠、两亲性二嵌段共聚物、)在水中的所有浓度(临界胶束浓度以上和以下)的溶液-所有合适浓度的含水体系中的生物培养基[例如输送缓冲剂(transportbuffer)、牛血清蛋白(BSA)、培养基杜尔伯科改良伊格尔培养基(dulbecco’smodifiedeagle’smedium)(DMEM)、洛斯维帕克纪念研究所(Roswellparkmemorialinstitute)1640(RPMI1640)、胎牛血清(FBS)]及它们的混合物。以上所列的含水体系提供了其中本专利技术作用、符合包括治疗应用的各种条件下的应用的各种各样本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含支化聚合物和嵌段共聚物两者的颗粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.18 GB 1412841.71.包含支化聚合物和嵌段共聚物两者的颗粒。2.根据权利要求1所述的颗粒，其中，所述嵌段共聚物是二嵌段共聚物。3.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中，所述嵌段共聚物包含乙烯基聚合物嵌段。4.根据权利要求5所述的颗粒，其中，所述乙烯基聚合物嵌段包含HPMA、nBuMA、tBuMA、DEAEMA或苯乙烯。5.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中，所述嵌段共聚物包含PEG嵌段。6.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中，所述嵌段共聚物是两亲性的。7.包含支化聚合物和直链树枝状杂化物两者的颗粒。8.根据权利要求7所述的颗粒，其中，所述直链树枝状杂化物包含含有胺基团的树枝状分子。9.根据权利要求7或权利要求8所述的颗粒，其中，所述直链树枝状杂化物包含是乙烯基聚合物的直链聚合物链。10.根据权利要求9所述的颗粒，其中，所述乙烯基聚合物包含HPMA、nBuMA、tBuMA、DEAEMA或苯乙烯。11.根据权利要求7至10中任一项所述的颗粒，其中，所述直链树枝状杂化物是两亲性的。12.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中，所述支化聚合物是支化乙烯基聚合物。13.根据权利要求12所述的颗粒，其中，所述支化乙烯基聚合物包含单体HPMA、nBuMA、tBuMA、苯乙烯和DEAEMA中的一种或多种。14.根据权利要求12或权利要求13所述的颗粒，其中，所述支化乙烯基聚合物包含选自EGDMA和BDME的支化物。15.根据权利要求1所述的颗粒，其中，所述支化聚合物是包含以下的支化乙烯基聚合物：HPMA和EGDMA；或HPMA、nBuMA和EGDMA；或HPMA、tBuMA和EGDMA；或nBuMA和EGDMA；并且所述嵌段共聚物是包含HPMA和PEO的二嵌段共聚物。16.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，进一步包含另外的材料或化合物。17.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，进一步包...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂夫·兰纳德，简·福特，汉纳·罗杰斯，皮埃尔·尚邦，马尔科·贾尔迪耶洛，安德鲁·欧文，尼尔·基特林厄姆，
申请(专利权)人：利物浦大学，
类型：发明
国别省市：英国,GB