低取代的多粘菌素以及它们的组合物制造技术

本发明专利技术涉及新的低取代的多粘菌素以及它们的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】低取代的多粘菌素以及它们的组合物
本专利技术涉及新的低取代的多粘菌素以及它们的组合物。
技术介绍
在1947年发现了作为由多粘芽孢杆菌(Bacilluspolymyxa)产生的抗生素的多粘菌素。多粘菌素是含有七肽环和N-端酰胺偶联脂肪酸的抗生素十肽。如今，两种商业化的多粘菌素混合物已在临床使用中；多粘菌素B和多粘菌素E(粘菌素)。两种混合物包含在Goevaerts等人的JChromatogrA.2002Nov8；976(1-2)：65-78以及在VandenBossche等人的Talanta2011Feb15；83(5)：1521-9中所描述的多种组分。根据欧洲药典(Europeanpharmacopoeia)，粘菌素应包含大于77％的多粘菌素E1、E2、E3、E1-i和E1-7MOA，且较少组分多粘菌素E3、E1-i和E1-7MOA的每种小于10％。由于与粘菌素有关的毒性，在1950年代通过磺甲基化对混合物进行改善。磺甲基化的粘菌素被称为粘菌素甲烷磺酸钠(Colistimethatesodium，CMS)，其已经被当作是粘菌素的前体药物。CMS作为用于多重耐药微生物，如绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumonia)以及其他革兰氏阴性病原体(Gramnegativepathogen)的最后防线治疗选择仍用于临床应用。多年来，通过雾化至患有囊性纤维化(CF)的患者的肺部，也已经将CMS的溶液进行给药，从而控制由绿脓杆菌引起的定殖或感染。现今，由耐抗生素的病原体所引起的感染问题的增加已经导致产品如粘菌素的使用增加。事实上，含有不同多粘菌素的衍生物的复杂混合物的商业CMS产品具有若干不良的后果。这些首要地涉及到任何市售的产品的治疗价值。由于CMS可以被认为是在注入或吸入至身体内之后的抗生素贮存器(antibiotic-reservoir)，所以重要的是在肾或代谢的清除之前达到活化化合物的治疗水平。因此，仅含有两个磺基甲基取代基的磺甲基化多粘菌素提供了与分子量和电荷相关的良好限定的产物。因此，本专利技术的一个目的是提供改善的多粘菌素化合物和用作为抗菌剂的组合物，以及克服或至少减轻先前技术产品的缺点。
技术实现思路
本专利技术涉及包含连接至多粘菌素的多肽部分中的DAB或DAP残基上的γ-氨基基团的总共两个磺基甲基基团的多粘菌素。这些化合物和它们的组合物可以用于细菌感染的治疗。在一个方面中，本专利技术提供了比多粘菌素E和多粘菌素B更易溶于水的新的多粘菌素。在又一个方面中，本专利技术提供了在水溶液中比市售的CMS更稳定的磺甲基化多粘菌素。在又一个方面中，本专利技术提供了比市售的CMS更均匀的磺甲基化多粘菌素的混合物。最后，与现有技术的多粘菌素组合物相比，本专利技术化合物或者它们的混合物或组合物提供了目前没有良好限定的改善的多粘菌素剂量和疗法。因此，本专利技术提供了由式(I)表示的新的多粘菌素：其中R1是脂肪族的直链或支链的C6-C10酰基基团或者R5是–CH(CH3)2、–CH2CH(CH3)2、–CH(CH3)CH2CH3或–CH2C6H5；R6是–CH(CH3)2、–CH2CH(CH3)2或–CH(CH3)CH2CH3；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是–(CH2)xCH2NH2或者–(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2；其中x是0或1；其中M是阳离子；以及条件是R2、R3、R4、R7和R8中的一个是–(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2。根据本专利技术的一个实施方式，提供了由式(I)表示的多粘菌素；其中，将两个磺基甲基基团连接至相同的γ-氨基基团。根据本专利技术的另一个实施方式，提供了由式(I)表示的多粘菌素；其中，R1是脂肪族的直链或支链的C6-C10酰基基团；R5和R6是–CH2CH(CH3)2；R3、R4、R7和R8中的每一个是–CH2CH2NH2；以及；R2是–CH2CH2N(CH2SO3M)2。其中M是一价阳离子。根据本专利技术的又一个实施方式，提供了由式(I)表示的多粘菌素；其中，R1是脂肪族的直链或支链的C6-C10酰基基团；R5和R6是–CH2CH(CH3)2；R2、R4、R7和R8中的每一个是–CH2CH2NH2；以及；R3是–CH2CH2N(CH2SO3M)2。其中M是一价阳离子。根据本专利技术的又一个实施方式，提供了由式(I)表示的多粘菌素；其中，R1是脂肪族的直链或支链的C6-C10酰基基团；R5和R6是–CH2CH(CH3)2；R2、R3、R7和R8中的每一个是–CH2CH2NH2；以及；R4是–CH2CH2N(CH2SO3M)2。其中M是一价阳离子。根据本专利技术的又一个实施方式，提供了由式(I)表示的多粘菌素；其中，R1是脂肪族的直链或支链的C6-C10酰基基团；R5和R6是–CH2CH(CH3)2；R2、R3、R4和R8中的每一个是–CH2CH2NH2；以及；R7是–CH2CH2N(CH2SO3M)2。其中M是一价阳离子。根据本专利技术的又一个实施方式，提供了由式(I)表示的多粘菌素；其中，R1是脂肪族的直链或支链的C6-C10酰基基团；R5和R6是–CH2CH(CH3)2；R2、R3、R4和R7中的每一个是–CH2CH2NH2；以及；R8是–CH2CH2N(CH2SO3M)2。其中M是一价阳离子。根据本专利技术的又一个实施方式，提供了由式(I)表示的多粘菌素；其中，R1是脂肪族的直链或支链的C6-C10酰基基团；R5和R6是–CH2CH(CH3)2或CH2C6H5；R3、R4、R7和R8中的每一个是–CH2CH2NH2；以及；R2是–CH2CH2N(CH2SO3M)2。其中M是一价阳离子。根据本专利技术的又一个实施方式，提供了由式(I)表示的多粘菌素；其中，R1是脂肪族的直链或支链的C6-C10酰基基团；R5和R6是–CH2CH(CH3)2或CH2C6H5；R2、R4、R7和R8中的每一个是–CH2CH2NH2；以及；R3是–CH2CH2N(CH2SO3M)2。其中M是一价阳离子。根据本专利技术的又一个实施方式，提供了由式(I)表示的多粘菌素；其中，R1是脂肪族的直链或支链的C6-C10酰基基团；R5和R6是–CH2CH(CH3)2或CH2C6H5；R2、R3、R7和R8中的每一个是–CH2CH2NH2；以及；R4是–CH2CH2N(CH2SO3M)2。其中M是一价阳离子。根据本专利技术的又一个实施方式，提供了由式(I)表示的多粘菌素；其中，R1是脂肪族的直链或支链的C6-C10酰基基团；R5和R6是–CH2CH(CH3)2或CH2C6H5；R2、R3、R4和R8中的每一个是–CH2CH2NH2；以及；R7是–CH2CH2N(CH2SO3M)2。其中M是一价阳离子。根据本专利技术的又一个实施方式，提供了由式(I)表示的多粘菌素；其中，R1是脂肪族的直链或支链的C6-C10酰基基团；R5和R6是–CH2CH(CH3)2或CH2C6H5；R2、R3、R4和R7中的每一个是–CH2CH2NH2；以及；R8是–CH2CH2N(CH2SO3M)2。其中M是一价阳离子。根据本专利技术的以上实施方式的另一个方面，R1是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式(I)表示的多粘菌素：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.09 US 62/022,3991.一种由式(I)表示的多粘菌素：其中R1是脂肪族的直链或支链的C6-C10酰基基团，或者R5是–CH(CH3)2、–CH2CH(CH3)2、–CH(CH3)CH2CH3或–CH2C6H5；R6是–CH(CH3)2、–CH2CH(CH3)2或–CH(CH3)CH2CH3；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是–(CH2)xCH2NH2或–(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2；其中x是0或1；其中M是阳离子；以及其中R2、R3、R4、R7和R8中的仅一个是–(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2。2.根据权利要求1所述的多粘菌素，其中R1是脂肪族的直链或支链的C6-C10酰基基团。3.根据权利要求2所述的多粘菌素，其中R1是庚酰基、6-甲基庚酰基、辛酰基、(S)-6-甲基辛酰基、3-羟基-6-甲基辛酰基、7-甲基辛酰基、壬酰基、8-甲基壬酰基或癸酰基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的多粘菌素，其中R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是–CH2CH2NH2或–CH2CH2N(CH2SO...

【专利技术属性】
技术研发人员：维达·比约恩斯塔，索尔维·贡内斯，托本·科克，克莱斯·梅兰德，
申请(专利权)人：埃克斯利亚制药有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK