治疗或改善偏头痛的方法技术

在某些实施方案中，本发明专利技术涉及通过施用肽NMDAR部分激动剂治疗偏头痛(例如阵发性偏头痛、慢性偏头痛、视网膜性偏头痛、眼肌麻痹性偏头痛、非头痛性偏头痛、偏头痛性病症、月经性偏头痛、腹型偏头痛、儿童期周期性综合征或丛集性头痛)的方法。在某些实施方案中，本发明专利技术还涉及通过施用肽NMDAR部分激动剂治疗或改善患者的长期偏头痛后后遗症的方法。在某些其他实施方案中，本发明专利技术涉及治疗、抑制或预防有需要的患者的皮层扩散性抑制或由皮层扩散性抑制引起的疾病或病状的方法，所述方法包括施用肽NMDAR部分激动剂。例如，本文提供治疗癫痫、创伤性脑损伤和/或中风的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗或改善偏头痛的方法相关申请的交叉引用本申请要求2014年6月23日提交的美国临时申请号62/015,727和2015年1月29日提交的美国临时申请号62/109,386的权益和优先权，所述申请各自特此以引用的方式整体并入。背景偏头痛是与复发的致衰弱发作相关的原发性、阵发性头痛病症，并且通常通过集中于血管引发剂的现有药物疗法不良控制。偏头痛发作的发病通常通过由皮质扩散性抑制现象引起的闪烁暗点或偏头痛先兆预示(SD；参见Ayata，Headache，50：725-30，2010；Eikerman-Haerter等人，Curr.Neurol.Neurosci.Rep.，10：167-73，2010；以及Sánchez-del-Rio等人，Curr.Opin.Neurol.，17(3)：289-93，2004)。SD是由细胞外钾的局部增加和谷氨酸的释放触发的皮质电图活动的缓慢传播抑制，其产生跨大皮质区域的缓慢去极化的自传播波。大约15％-30％的偏头痛患者经历具有先兆的偏头痛。哺乳动物的中枢神经系统(CNS)采用许多神经活性肽以实现脑和脊髓内的特化信号传导，包括神经活性肽生长抑素、缩胆囊素、VIP、P物质、脑啡肽、神经肽Y(NPY)、神经降压素、TRH、CCK和强啡肽。(通常参见TheBiochemicalBasisofNeuropharmacology，Cooper，BloomandRoth，第5版，OxfordUniversityPress，NewYork，1986)。对在CNS中起作用的复杂信号传导途径的仔细阐明已导致鉴别由这些神经活性肽调节的特异性受体，所述神经活性肽为与CNS相关的各种病症提供重要的治疗靶标。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(NMDAR)是牵涉在神经退行性病症(包括中风相关的脑细胞死亡、惊厥性病症)以及学习和记忆中的这样一种受体。NMDAR还在调节中枢神经系统中的正常突触传递、突触可塑性和兴奋毒性中起中心作用。NMDAR进一步参与长时程增强(LTP)。LTP是为学习和记忆的基础的神经元连接的持续加强(参见Bliss和Collingridge，1993，Nature361：31-39)。已经在中枢神经系统(CNS)中表征了谷氨酸受体的两种一般类别。它们是代谢型谷氨酸受体(其属于信号传导蛋白的G-蛋白偶联受体家族)和离子移变的谷氨酸受体(Muir和Lees，Stroke，1995，26，503-513)。离子移变类别通过激活它们的选择性配体进一步细分为AMPA、红藻氨酸和NMDA受体亚型。已经针对潜在治疗用途开发了NMDA-调节小分子激动剂和拮抗剂化合物。然而，这些中的许多与非常窄的治疗指数和不期望的副作用相关，所述副作用包括幻觉、共济失调、非理性行为和显著毒性，所有这些限制了它们的有效性和/或安全性。因此，仍然需要使用提供增加的功效和减少的不良副作用的化合物进行的偏头痛和其他相关疾病的改善治疗。概述在某些实施方案中，本公开涉及一种治疗偏头痛的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药学有效量的GLYX肽。在某些实施方案中，所述偏头痛可以是阵发性偏头痛、慢性偏头痛、视网膜性偏头痛、眼肌麻痹性偏头痛、非头痛性偏头痛、偏头痛性病症、月经性偏头痛、腹型偏头痛、儿童期周期性综合征和/或丛集性头痛。在某些实施方案中，所述偏头痛是无先兆的偏头痛(普通偏头痛)。在某些实施方案中，所述偏头痛是有先兆的偏头痛(典型偏头痛)。在某些实施方案中，所述偏头痛伴随异常性疼痛。例如，所公开的化合物可与NMDAR的甘氨酸位点在功能上相互作用或调节NMDAR的甘氨酸位点的作用以用于治疗偏头痛(例如，阵发性偏头痛、慢性偏头痛、视网膜性偏头痛、眼肌麻痹性偏头痛、非头痛性偏头痛、偏头痛性病症、月经性偏头痛、腹型偏头痛、儿童期周期性综合症或丛集性头痛)。在某些实施方案中，本公开涉及一种治疗、抑制和/或预防皮层扩散性抑制(SD)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药学有效量的GLYX肽。在某些实施方案中，本公开涉及治疗或改善有需要的患者的长期偏头痛后后遗症，其包括向所述患者施用药学有效量的GLYX肽。在某些实施方案中，所述GLYX肽具有以下结构：或其药学上可接受的盐，或其具有NMDAR部分激动剂活性的衍生物。一方面，本专利技术涉及一种治疗有需要的患者的偏头痛的方法，所述方法包括向所述患者施用药学有效量的由下式表示的化合物：或其药学上可接受的盐。另一方面，本专利技术涉及一种治疗、抑制和/或预防有需要的患者的皮层扩散性抑制的方法，所述方法包括向所述患者施用药学有效量的由下式表示的化合物：或其药学上可接受的盐。另一方面，本专利技术涉及一种治疗或改善有需要的患者的长期偏头痛后后遗症的方法，所述方法包括向所述患者施用药学有效量的由下式表示的化合物：或其药学上可接受的盐。如下文更详细地描述，当在先兆施用时有效的药物将是对患者有效的，例如通过允许在偏头痛的早期阶段时干预。预期本文描述的方法适用于治疗有先兆的偏头痛，所述治疗包括在先兆时施用GLYX肽。附图简要说明图1示出海马切片的CA1场中的局灶性高[K+]诱导的扩散性抑制(SD)，从而导致反映神经元和神经胶质的大规模去极化的扩散波的亮度变化。图2示出在脑切片中引发的SD的数据；在起始位点处SD的个别连续事件的基线面积之间不存在显著差异(Bonferroni多重比较检验，P＞0.20)，从而指示GLYX-13不会改变SD的起始。图3示出证明GLYX-13增加SD起始的不应期的数据。SD能够在对照切片中的前一SD之后五分钟成功诱发(对照)，但不能在用GLYX-13处理的切片中引发(GLYX-1330’)。图4A示出亮度增加的SD“先兆”从起始移液管扩散并且在切片上传播，并且可用于计算SD传导速度(图4B)。图5示出用于分析6个随后SD的使用重复测量值的单向方差分析(ANOVA)以便测试SD的重复事件是否维持稳定速度并且GLYX-13是否影响SD传导速度。图6A示出在对照锥体神经元中响应于SD的两个事件的棘收缩，而图6B例示在10μMGLYX-13存在下的相同过程；图6C指示GLYX-13拯救SD后棘大小的恢复。图7A示出(在雌激素处理的和非油处理的)大鼠中扩散性抑制的扩散距离，并且图7B示出(在雌激素处理的和非油处理的)大鼠中扩散性抑制的扩散速度，从而指示与油处理的大鼠相比扩散速度更快。图8示出来自雌激素处理的大鼠的切片中的SD比油处理的大鼠行进更长。图9A示出在GLYX-13存在下，与大鼠实验中的SD相关的亮度变化被延迟；图9B指示在GLYX-13存在下诱发SD。图10示出在施加GLYX-13(F(1，8)＝3.1；p＜0.05)之前和之后GLYX-13对来自雌激素处理的大鼠的SD传播速度的影响；以及两组之间GLYX-13的预暴露(F(1，8)＝4.2；p＜0.05)。图11A-11B示出爆炸后24小时在PEL测试中通过rapastinel(3mg/kgIV；爆炸后1小时)拯救爆炸诱导的学习缺陷。图11A示出爆炸恢复时间(正常走动的潜伏期)数据。图11B示出使用受试者间设计在爆炸后24小时进行的单次3分钟积极情绪学习(PEL)试验阶段的结果。N＝4-6/组。*P＜0.05(图11A本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗有需要的患者的偏头痛的方法，所述方法包括向所述患者施用药学有效量的由下式表示的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.23 US 62/015,727;2015.01.29 US 62/109,3861.一种治疗有需要的患者的偏头痛的方法，所述方法包括向所述患者施用药学有效量的由下式表示的化合物：或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物以约0.01mg/kg至约1000mg/kg、或约1mg/kg至约500mg/kg所述化合物的剂量施用至所述患者。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述偏头痛是阵发性偏头痛、慢性偏头痛、视网膜性偏头痛、眼肌麻痹性偏头痛、非头痛性偏头痛、偏头痛性病症、月经性偏头痛、腹型偏头痛、儿童期周期性综合征或丛集性头痛。4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述偏头痛是阵发性偏头痛、慢性偏头痛、视网膜性偏头痛、眼肌麻痹性偏头痛、非头痛性偏头痛或丛集性头痛。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述偏头痛是有先兆的偏头痛(典型偏头痛)。6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述偏头痛是无先兆的偏头痛(普通偏头痛)。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述偏头痛伴随异常性疼痛。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其包括施用约1mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约250mg/kg、约20mg/kg至约150mg/kg、约30mg/kg至约125mg/kg、约40mg/kg至约110mg/kg、约50mg/kg至约100mg/kg、约60mg/kg至约90mg/kg、或约70mg/kg至约90mg/kg所述化合物。9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其包括施用约1mg/kg、约2.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg或约100mg/kg所述化合物。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其包括一天两次、约每天、每2天、每3天、每4天、每5天、约一周一次、约每两周或约一月一次施用所述化合物。11.一种治疗、抑制和/或预防有需要的患者的皮层扩散性抑制的方法，所述方法包括向所述患者施用药学有效量的由下式表示的化合物：或其药学上可接受的盐。12.一种治疗或改善有需要的患者的长期偏头痛后后遗症的方法，所述方法包括向所述患者施用药学有效量的由下式表示的化合物：或其药学上可接受的盐。13.如权利要求11-12中任一项所述的方法，其中所述化合物以约0.01mg/kg至约1000mg/kg、或约1mg/kg至约500mg/kg所述化合物的剂量施用至所述患者。14.如权利要求11-12中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·莫斯卡尔，P·斯坦顿，
申请(专利权)人：西北大学，诺雷克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US