大环广谱抗生素制造技术

本文提供了抗细菌化合物，其中在一些实施方案中该化合物具有广谱生物活性。在多个实施方案中，该化合物通过抑制细菌中的必需蛋白质——细菌1型信号肽酶(SpsB)而起作用。还提供了使用本文所述化合物的药物组合物和治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大环广谱抗生素相关申请的交叉引用本申请要求2014年5月20日提交的系列号为62/000,980的美国临时申请和2015年4月2日提交的系列号为62/142,404的美国临时申请的权益；这两项申请均通过引用而全文并入本文。
技术介绍
抗生素抗性是当代医学中一个严重的且日益增长的现象，并且作为21世纪的主要公共卫生关注问题而出现。因此，需要新型的广谱抗生素类别，尤其是以新作用机制为目标的那些广谱抗生素，来治疗多药耐药性病原体。
技术实现思路
本文描述了用于治疗微生物感染，例如用于治疗细菌感染的新型大环化合物。在多个实施方案中，本专利技术提供了用于治疗细菌感染的脂肽大环化合物。在多个实施方案中，本专利技术提供了在结构上与阿龙霉素(arylomycin)相关的、用于治疗细菌感染的化合物类别及亚类。在多个实施方案中，该大环化合物通过抑制细菌中的必需蛋白质——细菌1型信号肽酶(SpsB)而起作用。在本文描述的一个方面是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：E1为(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；E2为(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；L1为键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-，或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；L2为键或任选取代的(C1-C6)亚烷基；X为-CH2OH、-CH(OH)CH3、-N(R4)CH(R24)CN、-NHCH(R24)C(O)CH3、-NHN(R24)C(O)CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2、其中n4、n5和n6各自独立地为1、2或3；n7为0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R24为H或(C1-C6)烷基；R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；n10为0、1、2、3或4；R5为芳基、杂芳基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C；或者R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-；每个R2和R3各自独立地为羟基、硝基、卤代、氰基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷基、OR40，或在生理条件下可切割以提供式(I)化合物的基团，其中R2或R3分别为羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；每个R40独立地为-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-NR41R42；每个R41和R42为氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)杂烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)N(R43)2、-SO2N(R43)2；或者R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；每个R43独立地为氢或-(C1-C6)烷基；或者两个R43与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；n1和n2独立地为0或1；n3和n8独立地为0、1或2；每个m独立地为0或1；R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；RA6为H、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.20 US 62/000,980;2015.04.02 US 62/142,4041.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：E1为(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；E2为(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；L1为键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-，或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；L2为键或任选取代的(C1-C6)亚烷基；X为-CH2OH、-CH(OH)CH3、-N(R4)CH(R24)CN、-NHCH(R24)C(O)CH3、-NHN(R24)C(O)CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2、其中n4、n5和n6各自独立地为1、2或3；n7为0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R24为H或(C1-C6)烷基；R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；n10为0、1、2、3或4；R5为芳基、杂芳基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C；或者R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-；每个R2和R3各自独立地为羟基、硝基、卤代、氰基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷基、OR40，或在生理条件下可切割以提供式(I)化合物的基团，其中R2或R3分别为羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；每个R40独立地为-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-NR41R42；每个R41和R42为氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)杂烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)N(R43)2、-SO2N(R43)2；或者R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；每个R43独立地为氢或-(C1-C6)烷基；或者两个R43与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；n1和n2独立地为0或1；n3和n8独立地为0、1或2；每个m独立地为0或1；R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；RA6为H、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基取代。2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)的结构：3.如权利要求2所述的化合物，其具有式(Ib)的结构：4.如权利要求3所述的化合物，其具有式(Ic)的结构：5.如权利要求3所述的化合物，其具有式(Id)的结构：6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中RA1、RA1’、R4’和R4”为H。7.如权利要求6所述的化合物，其中L2为键且R1为CH3。8.如权利要求7所述的化合物，其中n1为1且n2为1。9.如权利要求8所述的化合物，其中RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。10.如权利要求9所述的化合物，其中RA6为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。11.如权利要求7所述的化合物，其中n1为0且n2为1。12.如权利要求11所述的化合物，其中RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。13.如权利要求12所述的化合物，其中R4为氢。14.如权利要求7所述的化合物，其中n1为0且n2为0。15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中X为R25为且R26为氢或-CH3。16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中X为且R25为17.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中X为且R25为-CH3。18.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中X为且R25为19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中X为20.式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：E1为(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；E2为(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；L1为键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-，或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；L2为键或任选取代的(C1-C6)亚烷基；X为下式的基团其中n4、n5和n6各自独立地为1、2或3；n7为0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25为H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地为H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地为H或(C1-C6)烷基；或者X为CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7为H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5元或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5元或6元含硼环；R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-；每个R2和R3各自独立地为羟基、硝基、卤代、氰基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷基、OR40，或在生理条件下可切割以提供式(II)化合物的基团，其中R2或R3分别为羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；每个R40独立地为-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-NR41R42；每个R41和R42为氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)杂烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)N(R43)2、-SO2N(R43)2；或者R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；每个R43独立地为氢或-(C1-C6)烷基；或者两个R43与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；n1和n2独立地为0或1；n3和n8独立地为0、1或2；每个m独立地为0或1；R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；RA6为H、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基取代。21.如权利要求20所述的化合物，其具有式(IIa)的结构：22.如权利要求21所述的化合物，其具有式(IIb)的结构：23.如权利要求22所述的化合物，其具有式(IIc)的结构：24.如权利要求22所述的化合物，其具有式(IId)的结构：25.如权利要求20-24中任一项所述的化合物，其中RA1、RA1’、R4’和R4”为H。26.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：塔克·柯伦·罗伯茨，彼得·安德鲁·史密斯，罗伯特·I·希古奇，普拉苏纳·帕拉塞利，P·伯格龙，迈克尔·F·T·凯勒，胡慧勇，雅各布·布拉德利·施瓦兹，C·李，詹姆斯·克劳福德，
申请(专利权)人：阿奇克斯制药公司，健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国,US