粉状可直接压制的聚乙烯醇类制造技术

本发明专利技术涉及用于制备含活性成分的片剂的预混物，其包含聚乙烯醇(PVA)。本发明专利技术还涉及包含相应预混物的含活性成分的片剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】粉状可直接压制的聚乙烯醇类本专利技术涉及用于制备含活性成分的片剂的预混物，其包含聚乙烯醇(PVA)。本专利技术还涉及包含相应预混物的含活性成分的片剂。现有技术聚乙烯醇(PVA)是可以以各种品质(特别是在聚合度和粘度方面)获得的合成聚合物。聚乙烯醇(PVA)基本上是合成的柔性的聚合物，其通过聚乙酸乙烯酯的碱性水解获得。而聚乙酸乙烯酯又由乙酸乙烯酯通过自由基聚合获得。通过不同链长和不同水解度的聚乙酸乙烯酯，可以获得具有非常广泛的各种物理性能的聚乙烯醇(PVA)。所述PVA在多个应用领域中特别被用作成膜剂、粘附凝胶和粘度调节剂，所述领域例如为油漆、纸张、纺织品、化妆品和制药，包括药物递送系统等。制药业特别感兴趣的是在药物制剂中使用PVA，例如在眼药中，作为用于涂覆片剂的成膜剂，在颗粒中作为粘合剂或在膏药中以及还在药物递送系统中作为涂覆组分。非常特别感兴趣的是在具有延长时间的活性成分释放的固体口服药物给药形式的制剂(例如所谓的“缓释片(Retardtabletten)”)中使用各类PVA。在这些片剂中，活性成分以细分散的形式存在于PVA基质中。通过片剂在液体(例如在口腔或胃肠道中)的存在下不直接溶解而是膨胀和活性成分通过扩散才逐渐释放，在这种含有聚合物的药物制剂中实现延迟的活性成分释放。通过这些盖伦修饰的片剂使得活性成分有可能在体内在延长的时间内以受控的方式和方法由给药形式释放，从而在延长的时段内(几小时)维持药物的治疗上有效的血液水平。相对于在服用后立即释放活性成分的片剂，这样的缓释制剂的两个主要的优点为：首先避免了不希望的并且也可能是有毒的API血液/血浆水平，以及该片剂服用频率的降低(例如仅一天一次代替一天三次)和因此所谓的“病人依从性”的改进以及药物治疗的改进的治疗效果。但是，根据各种药典(欧洲药典,Ph.Eur.；美国药典(USP),和日本药典(JP或JPE))专门用于药物制剂的已知聚乙烯醇不能通过压力的作用或仅在特定条件下直接压片。因此在这方面特别的问题还在于要以简单的方式制备片剂，所述片剂主要由作为活性成分赋形剂的相应的PVA组成，其中活性成分均匀分布。含PVA制剂的可直接压片性通常必须在较高比例的其它粘合剂(例如乳糖)和润滑剂以及可能的其它添加剂的存在下才能实现。采用PVA作为活性成分赋形剂的制剂通常在水溶液或醇溶液的存在下制备。例如，已知通过在湿法造粒之后在其它添加剂的存在下挤压活性成分和PVA制备具有延长时间的活性成分释放的相应片剂。后者也存在缺点，即必需的溶剂必须采用能量输入再次移除。专利技术目的由上可知，希望制备基于聚乙烯醇的压片基质的可直接压制混合物，所述基质可以用于制备具有延缓的活性成分释放的制剂、特别是片剂。因此，本专利技术的目的还在于提供具有延缓的活性成分释放的含聚乙烯醇的片剂。现在使用本身仅具有低压缩能力的细粒的(任选研磨的)聚乙烯醇与微晶纤维素的组合令人惊讶地产生了可直接压制的混合物作为压片基质，其可以用于制备具有延缓的活性成分释放的制剂。专利技术概述本专利技术为药剂学家提供了用于制备含活性成分片剂的预混物，其包含由具有<100μm的平均粒径的聚乙烯醇(PVA)和微晶纤维素(MCC)构成的共混合物。本专利技术的主题优选是包含具有≤150μm的平均粒径、优选具有100μm至140μm范围内的平均粒径的微晶纤维素的这种预混物。其中包含具有80μm至90μm范围内的平均粒径的聚乙烯醇的可直接压制的预混物拥有特别良好的性能，使得本专利技术的目的特别通过相应可直接压制的共混合物得以实现。根据本专利技术，所述预混物是PVA与微晶纤维素以2:1至1:2的重量比、优选以2:1至1:1的重量比的共混合物。根据本专利技术，所述预混物是微晶纤维素(MCC)和适用于活性成分缓释的聚乙烯醇(PVA)的共混合物，其中所述聚乙烯醇满足药典(Ph.Eur.,USP/NF和JPE)的要求。以共混合物形式的根据本专利技术的预混物包含微晶纤维素(MCC)和根据药典Ph.Eur.,USP/NF和JPE要求的类型18-88、26-88和40-88的适用于活性成分缓释的聚乙烯醇(PVA)，以及根据JPE和Ph.Eur.要求的类型28-99的聚乙烯醇(PVA)。这些共混合物优选由微晶纤维素(MCC)和适用于活性成分缓释的类型PVA26-88和PVA40-88的聚乙烯醇(PVA)组成。相应的预混物可以通过在20kN的压力下压缩成型为具有>380N硬度的片剂，并且其具有≤0.1wt％的脆碎度。具有≤0.1wt％的脆碎度的具有>178N硬度的片剂可以通过在10kN的压力下压缩而成型得到。然而，本专利技术的主题还涉及包含由聚乙烯醇和微晶纤维素组成的载体基质的含活性成分的片剂。相应的如后所述的具有延长时间的活性成分释放的片剂表现出特别良好的性能：即所述片剂基于所述片剂的总重量以1-99wt％的量、优选以5-95wt％的量、非常特别优选以10-90wt％的量包含如以上所表征的由微晶纤维素(MCC)和聚乙烯醇(PVA)构成的这种预混物。含活性成分的片剂可以有利地由根据本专利技术的预混物通过在低压力下的压缩而获得，其中具有高片剂硬度的片剂需要很低的喷射力。具有>380N的硬度和≤0.1wt％的脆碎度的相应的含活性成分的片剂可以由根据本专利技术的预混物通过在20kN的压力下的压缩获得，或具有>178N的硬度和≤0.1wt％的脆碎度的片剂可以在10kN的压力下获得。特别地，本专利技术的主题在于具有延缓的活性成分释放的含活性成分的片剂，其包含上述的预混物和单独的或与其它活性成分组合的来自BCS类别I的活性成分。专利技术详述令人惊讶地，现在使用本身仅具有很低可压缩性的细粒的(任选研磨的)聚乙烯醇与微晶纤维素的组合得到了可直接压制的混合物作为压片基质，其可以用于制备具有延缓的活性成分释放的制剂。使用细粒的PVA作为缓释基质对于药剂学家而言是特别理想的，因为细粒性使得能够制备具有待缓释的活性成分的更均匀的混合物。而均匀的混合物对于单个剂量准确度(Einzeldosierungsgenauigkeit)(“含量一致性”)又是重要的，即它们对于总是相同量的活性成分在各个单个片剂中的分布是重要的。另外，细粒的PVA颗粒和与此相关的大的颗粒表面积在于片剂中使用时在胃肠道中润湿片剂之后导致更均匀的凝胶层形成，由此通过该凝胶能够获得活性成分的更可重现的并且还可能广泛的扩散。实验已经显示材料的直接压制性能特别依赖于它们的颗粒性能。除了颗粒形态和脆性，特别是粒径在这方面起到了至关重要的作用。在此已经发现基于PVA的缓释基质的粒径是特别重要的，更准确地说是基质中活性成分分布的均匀性，并且其影响缓释效果，但特别还有基质的压缩性。为了研究粒径分布的影响和确定特别有利的平均粒径，将药理学认证的聚乙烯基品种PVA26-88和40-88在不同的条件下冷研磨以得到具有不同粒径/粒径分布(级分1：85-89μm；级分2:116-129μm和级分3:207-245μm)的各三个级分。使这些研磨级分与三种可商购获得的不同平均粒径的微晶纤维素类型(105:～25μm；102:～100μm和200:～250μm)一起经受压缩性测试。研究令人惊讶地显示，由于非常差的流动行为，所有PVA颗粒级分均不能与细粒本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备含活性成分的片剂的预混物，其包含微晶纤维素(MCC)和具有<100μm的平均粒径的聚乙烯醇(PVA)的共混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.30 EP 14002664.21.用于制备含活性成分的片剂的预混物，其包含微晶纤维素(MCC)和具有<100μm的平均粒径的聚乙烯醇(PVA)的共混合物。2.根据权利要求1的预混物，其包含具有≤150μm的平均粒径、优选具有100μm至140μm范围内的平均粒径的微晶纤维素。3.根据权利要求1或2的预混物，其包含具有80μm至90μm范围内的平均粒径的聚乙烯醇。4.根据权利要求1、2或3的预混物，特征在于其是可直接压制的共混合物。5.根据权利要求1-4的一项或多项的预混物，特征在于其是PVA与微晶纤维素以2:1至1:2的重量比、优选2:1至1:1的比例的共混合物。6.根据权利要求1-5的一项或多项的预混物，特征在于其是微晶纤维素(MCC)和适用于活性成分缓释的聚乙烯醇(PVA)的共混合物，其中所述聚乙烯醇满足药典(Ph.Eur.,USP/NF和JPE)的要求。7.根据权利要求1-6的一项或多项的预混物，特征在于其是微晶纤维素(MCC)和根据药典Ph.Eur.,USP/NF和JPE的要求适用于活性成分缓释的18-88、26-88以及40-88类型以及根据JPE和Ph.Eur的要求的28-99类型的聚乙烯醇(PVA)的共混合物。8.根据权利要求1-6的一项或多项的预混物，特征在于其是微晶纤维素(MCC)和适用于活性成分缓释的PVA26-88和PVA40-88类型的聚乙烯醇(PVA)的共混合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·奥尼贝内，F·鲍尔，T·韦德尔，G·莫德尔摩格，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE