固体制剂及其着色防止或着色减少方法技术

本发明专利技术涉及含有某种苯并硫杂(二)氮杂

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】固体制剂及其着色防止或着色减少方法
本专利技术涉及含有苯并硫杂(二)氮杂衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或这样的盐的溶剂化物的固体制剂的着色防止或着色减少。
技术介绍
已知某种苯并硫杂(二)氮杂衍生物作为IBAT(IlealBileAcidTransporter，回肠胆汁酸转运)抑制剂发挥作用(专利文献1)。IBAT抑制剂对于高脂血症、高甘油三酯血症、高贝它脂蛋白血症(高LDL)、高前贝它脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低阿尔法脂蛋白血症(低HDL)等异常脂血症状和疾病的治疗有用。另外，所述苯并硫杂(二)氮杂衍生物对于功能性便秘症和便秘主导型的(constipationdominant)肠易激综合征(IrritableBowelSyndrome)(C－IBS)的治疗也有用(专利文献2和专利文献3)。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第3665055号公报专利文献2：日本专利第4870552号公报专利文献3：日本专利第5421326号公报
技术实现思路
所述苯并硫杂(二)氮杂衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或这样的盐的溶剂化物(以下，有时简称为“苯并硫杂(二)氮杂衍生物”)其自身是稳定的化合物，例如即使在高温和/或多湿的环境下也经时稳定。然而，现在发现在将所述苯并硫杂(二)氮杂衍生物配合在固体制剂中时，存在有时在该制剂中所述苯并硫杂(二)氮杂衍生物不稳定化而该制剂着色这样的问题。特别是即使在密闭环境下，也有时产生因固体制剂中的所述苯并硫杂(二)氮杂衍生物的不稳定化而发生的着色(特别是红色着色)。本专利技术的目的在于提供使含有某种苯并硫杂(二)氮杂衍生物的固体制剂中的该衍生物稳定化以及含有稳定化了的该衍生物的固体制剂。本专利技术的目的可通过如下方案得以实现：在含有(A)某种苯并硫杂(二)氮杂衍生物的固体制剂中不配合(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合，或者当在所述固体制剂中配合所述(b)成分和所述(C)成分的组合时，将所述(A)成分与所述(b)成分和所述(C)成分的组合隔离。本专利技术的第1方式是一种固体制剂，其特征在于，含有：(A)以下的式(I)或(I’)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或这样的盐的溶剂化物；以及(B)选自聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、环氧丙烷与环氧乙烷的共聚物、三醋精、柠檬酸三乙酯和它们的混合物中的至少1种，不含(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合，或者当含有(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合时，所述(A)成分与(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合被隔离。[式中，Rv和Rw独立地选自氢或C1－6烷基；R1和R2独立地选自C1－6烷基；Rx和Ry独立地选自氢或C1－6烷基，或者Rx和Ry的一方为氢或C1－6烷基，而另一方为羟基或C1－6烷氧基；Rz选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1－6烷基、C2－6烯基、C2－6炔基、C1－6烷氧基、C1－6烷酰基、C1－6烷酰氧基、N－(C1－6烷基)氨基、N,N－(C1－6烷基)2氨基、C1－6烷酰基氨基、N－(C1－6烷基)氨基甲酰基、N,N－(C1－6烷基)2氨基甲酰基、a为0至2的C1－6烷基S(O)a、C1－6烷氧基羰基、C1－6烷氧基羰基氨基、脲基、N’－(C1－6烷基)脲基、N－(C1－6烷基)脲基、N’,N’－(C1－6烷基)2脲基、N’－(C1－6烷基)－N－(C1－6烷基)脲基、N’,N’－(C1－6烷基)2－N－(C1－6烷基)脲基、N－(C1－6烷基)氨磺酰基和N,N－(C1－6烷基)2氨磺酰基；v为0－5；R4和R5的一方为以下的式(IA)的基团；R3和R6以及R4和R5的另一方独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1－4烷基、C2－4烯基、C2－4炔基、C1－4烷氧基、C1－4烷酰基、C1－4烷酰氧基、N－(C1－4烷基)氨基、N,N－(C1－4烷基)2氨基、C1－4烷酰基氨基、N－(C1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C1－4烷基)2氨基甲酰基、a为0至2的C1－4烷基S(O)a、C1－4烷氧基羰基、N－(C1－4烷基)氨磺酰基和N,N－(C1－4烷基)2氨磺酰基；在此，R3和R6以及R4和R5的另一方可以在碳上根据需要被一个或更多的R16取代；D为－O－、－N(Ra)－、－S(O)b－或－CH(Ra)－；在此，Ra为氢或C1－6烷基，而b为0－2；环A为芳基或杂芳基；在此，环A根据需要被选自R17中的一个或更多的取代基取代；R7为氢、C1－4烷基、碳环基或杂环基；在此，R7根据需要被选自R18中的一个或更多的取代基取代；R8为氢或C1－4烷基；R9为氢或C1－4烷基；R10为氢、C1－4烷基、碳环基或杂环基；在此，R10根据需要被选自R19中的一个或更多的取代基取代；R11为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、Rc和Rd独立地选自C1－6烷基的－P(O)(ORc)(ORd)、－P(O)(OH)(ORc)、－P(O)(OH)(Rd)或－P(O)(ORc)(Rd)；或者R11为以下的式(IB)的基团，式中，X为－N(Rq)－、－N(Rq)C(O)－、－O－或－S(O)a－；在此，a为0－2，而Rq为氢或C1－4烷基；R12为氢或C1－4烷基；R13和R14独立地选自氢、C1－4烷基、碳环基、杂环基或R23；在此，所述C1－4烷基、碳环基或杂环基可以独立地根据需要被选自R20中的一个或更多的取代基取代；R15为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、Re和Rf独立地选自C1－6烷基的－P(O)(ORe)(ORf)、－P(O)(OH)(ORe)、－P(O)(OH)(Re)或－P(O)(ORe)(Rf)；或者R15为以下的式(IC)的基团，式中，R24选自氢或C1－4烷基；R25选自氢、C1－4烷基、碳环基、杂环基或R27；在此，所述C1－4烷基、碳环基或杂环基可以独立地根据需要被选自R28中的一个或更多的取代基取代；R26选自羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、－P(O)(ORg)(ORh)、－P(O)(OH)(ORg)、－P(O)(OH)(Rg)或－P(O)(ORg)(Rh)，在此，Rg和Rh独立地选自C1－6烷基；p为1－3；在此，R13的意义可以相同，或者也可以不同；q为0－1；r为0－3；在此，R14的意义可以相同，或者也可以不同；m为0－2；在此，R10的意义可以相同，或者也可以不同；n为1－3；在此，R7的意义可以相同，或者也可以不同；z为0－3；在此，R25的意义可以相同，或者也可以不同；R16、R17和R18独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1－4烷基、C2－4烯基、C2－4炔基、C1－4烷氧基、C1－4烷酰基、C1－4烷酰氧基、N－(C1－4烷基)氨基、N,N－(C1－4烷基)2氨基、C1－4烷酰基氨基、N－(C1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C1－4烷基)2氨基甲酰基、a为0至2的C1－4烷基S(O)a、C1－4烷氧基羰基、N－(C1－4烷基)氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体制剂，其特征在于，含有(A)以下的式(I)或(I’)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或这样的盐的溶剂化物，不含(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合，或者在含有(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合时，所述(A)成分与(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合被隔离，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.25 JP 2014-1300921.一种固体制剂，其特征在于，含有(A)以下的式(I)或(I’)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或这样的盐的溶剂化物，不含(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合，或者在含有(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合时，所述(A)成分与(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合被隔离，式(I)和(I’)中，Rv和Rw独立地选自氢或C1－6烷基；R1和R2独立地选自C1－6烷基；Rx和Ry独立地选自氢或C1－6烷基，或者Rx和Ry的一方为氢或C1－6烷基，而另一方为羟基或C1－6烷氧基；Rz选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1－6烷基、C2－6烯基、C2－6炔基、C1－6烷氧基、C1－6烷酰基、C1－6烷酰氧基、N－(C1－6烷基)氨基、N,N－(C1－6烷基)2氨基、C1－6烷酰基氨基、N－(C1－6烷基)氨基甲酰基、N,N－(C1－6烷基)2氨基甲酰基、a为0至2的C1－6烷基S(O)a、C1－6烷氧基羰基、C1－6烷氧基羰基氨基、脲基、N’－(C1－6烷基)脲基、N－(C1－6烷基)脲基、N’,N’－(C1－6烷基)2脲基、N’－(C1－6烷基)－N－(C1－6烷基)脲基、N’,N’－(C1－6烷基)2－N－(C1－6烷基)脲基、N－(C1－6烷基)氨磺酰基和N,N－(C1－6烷基)2氨磺酰基；v为0－5；R4和R5的一方为以下的式(IA)的基团；R3和R6以及R4和R5的另一方独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1－4烷基、C2－4烯基、C2－4炔基、C1－4烷氧基、C1－4烷酰基、C1－4烷酰氧基、N－(C1－4烷基)氨基、N,N－(C1－4烷基)2氨基、C1－4烷酰基氨基、N－(C1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C1－4烷基)2氨基甲酰基、a为0至2的C1－4烷基S(O)a、C1－4烷氧基羰基、N－(C1－4烷基)氨磺酰基和N,N－(C1－4烷基)2氨磺酰基；在此，R3和R6以及R4和R5的另一方可以在碳上根据需要被一个或更多的R16取代；D为－O－、－N(Ra)－、－S(O)b－或－CH(Ra)－；在此，Ra为氢或C1－6烷基，而b为0－2；环A为芳基或杂芳基；在此，环A根据需要被选自R17中的一个或更多的取代基取代；R7为氢、C1－4烷基、碳环基或杂环基；在此，R7根据需要被选自R18中的一个或更多的取代基取代；R8为氢或C1－4烷基；R9为氢或C1－4烷基；R10为氢、C1－4烷基、碳环基或杂环基；在此，R10根据需要被选自R19中的一个或更多的取代基取代；R11为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、Rc和Rd独立地选自C1－6烷基的－P(O)(ORc)(ORd)、－P(O)(OH)(ORc)、－P(O)(OH)(Rd)或－P(O)(ORc)(Rd)；或者R11为以下的式(IB)的基团，式(IB)中，X为－N(Rq)－、－N(Rq)C(O)－、－O－或－S(O)a－；在此，a为0－2，而Rq为氢或C1－4烷基；R12为氢或C1－4烷基；R13和R14独立地选自氢、C1－4烷基、碳环基、杂环基或R23；在此，所述C1－4烷基、碳环基或杂环基可以独立地根据需要被选自R20中的一个或更多的取代基取代；R15为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、Re和Rf独立地选自C1－6烷基的－P(O)(ORe)(ORf)、－P(O)(OH)(ORe)、－P(O)(OH)(Re)或－P(O)(ORe)(Rf)；或者R15为以下的式(IC)的基团，式(IC)中，R24选自氢或C1－4烷基；R25选自氢、C1－4烷基、碳环基、杂环基或R27；在此，所述C1－4烷基、碳环基或杂环基可以独立地根据需要被选自R28中的一个或更多的取代基取代；R26选自羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、－P(O)(ORg)(ORh)、－P(O)(OH)(ORg)、－P(O)(OH)(Rg)或－P(O)(ORg)(Rh)，在此，Rg和Rh独立地选自C1－6烷基；p为1－3；在此，R13的意义可以相同，或者也可以不同；q为0－1；r为0－3；在此，R14的意义可以相同，或者也可以不同；m为0－2；在此，R10的意义可以相同，或者也可以不同；n为1－3；在此，R7的意义可以相同，或者也可以不同；z为0－3；在此，R25的意义可以相同，或者也可以不同；R16、R17和R18独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1－4烷基、C2－4烯基、C2－4炔基、C1－4烷氧基、C1－4烷酰基、C1－4烷酰氧基、N－(C1－4烷基)氨基、N,N－(C1－4烷基)2氨基、C1－4烷酰基氨基、N－(C1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C1－4烷基)2氨基甲酰基、a为0至2的C1－4烷基S(O)a、C1－4烷氧基羰基、N－(C1－4烷基)氨磺酰基和N,N－(C1－4烷基)2氨磺酰基；在此，R16、R17和R18可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R21取代；R19、R20、R23、R27和R28独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1－4烷基、C2－4烯基、C2－4炔基、C1－4烷氧基、C1－4烷酰基、C1－4烷酰氧基、N－(C1－4烷基)氨基、N,N－(C1－4烷基)2氨基、C1－4烷酰基氨基、N－(C1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C1－4烷基)2氨基甲酰基、a为0至2的C1－4烷基S(O)a、C1－4烷氧基羰基、N－(C1－4烷基)氨磺酰基、N,N－(C1－4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、－P(O)(ORa)(ORb)、－P(O)(OH)(ORa)、－P(O)(OH)(Ra)或－P(O)(ORa)(Rb)，在此，Ra和Rb独立地选自C1－6烷基；在此，R19、R20、R23、R27和R28可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R22取代；R21和R22独立地选自卤代基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N－甲基氨基甲酰基、N,N－二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N－甲基氨磺酰基和N,N－二甲基氨磺酰基。2.根据权利要求1所述的固体制剂，其中，所述固体制剂具备至少1个核和包围所述核的至少一部分的至少1个被覆层或胶囊层，所述被覆层或胶囊层不含(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合，或者在所述被覆层或胶囊层含有(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合时，在所述核和所述被覆层或胶囊层之间具备至少1个隔离层。3.根据权利要求2所述的固体制剂，其中，所述核含有所述(A)成分。4.根据权利要求2或3所述的固体制剂，其中，所述被覆层或胶囊层以固体制剂的总重量为基准以1～20重量％的比例存在。5.根据权利要求2～4中任一项所述的固体制剂，其中，所述被覆层或胶囊层以被覆层或胶囊层的总重量为基准以0.1～50重量％的量含有所述(b)成分。6.根据权利要求2～5中任一项所述的固体制剂，其中，所述被覆层或胶囊层以被覆层或胶囊层的总重量为基准以50～90重量％的量含有所述(C)成分。7.根据权利要求2～6中任一项所述的固体制剂，其中，所述被覆层或胶囊层进一步含有选自聚乙二醇和聚乙烯醇以外的水溶性高分子、着色剂、润滑剂和蜡中的至少1种。8.根据权利要求7所述的固体制剂，其中，所述水溶性高分子为羟基丙基甲基纤维素。9.根据权利要求7或8所述的固体制剂，其中，所述着色剂选自氧化钛、氧化铁、氧化锌、焦油色素和色淀色素。10.根据权利要求7～9中任一项所述的固体制剂，其中，所述润滑剂为滑石。11.根据权利要求7～10中任一项所述的固体制剂，其中，所述蜡为巴西棕榈蜡。12.根据权利要求2～11中任一项所述的固体制剂，其中，所述核含有选自赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和流动化剂中的至少1种添加剂。13.根据权利要求2～12中任一项所述的固体制剂，是薄膜包衣片或胶囊剂。14.根据权利要求1～13中任一项所述的固体制剂，其中，所述(A)成分选自：1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N...

【专利技术属性】
技术研发人员：安藤隆彦，萩尾博和，松下嵩，伊藤悠辅，
申请(专利权)人：EA制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP