5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物,其用途及其制备方法技术

５－亚氨基－１３－脱氧蒽环素衍生物，５－亚氨基－１３－脱氧蒽环素衍生物的医药用途及５－亚氨基－１３－脱氧蒽环素衍生物的制备方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其用途及其制备方法
本专利技术涉及5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物，5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的医药用途及5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的制备方法。
技术介绍
最熟知的蒽环素类抗癌药是含13-酮基和5-酮基的阿霉素和柔红霉素。美国专利No.3,590,028中公开的阿霉素具有广谱抗癌用途，用于治疗白血病、淋巴瘤和实体瘤。美国专利No.3,616,242中公开的柔红霉素用于治疗急性白血病。但是，这些药物的应用受严重的心脏毒性副作用的限制，因此可给予患者的药物总量不能超过550mg/m2(E.A.Lefrak等，Cancer,32:302,1973)。即使是或接近推荐的最大总累积剂量(430-650mg/m2)，在60％的患者中也出现显著和持续的心脏功能失调，14％的患者出现充血性心力衰竭(A.Dresdale等，Cancer,52:51,1983)。因此，虽然这些药物可用于抑制癌的生长，但其严重的心脏毒性副作用使患者可能死于充血性心力衰竭。一些研究者相信，心脏毒性是蒽环素分子的苯醌部分产生的自由基所致(J.Dorowshow等，J.Clin.Invest.,68:1053,1981；D.V.Unverferth等，CancerTreat.Rev.,9:149,1982；J.Goodman等，Biochem.Biophys.Res.Commun.,77:797,1977；J.L.Zweier,J.Biol.Chem.,259:6056,1984)。另一方面，有很好的证据表明自由基的产生可能不是心脏毒性的唯一机制，因为在自由基清除剂存在下这些药物仍然产生心脏损害(J.F.VanVleet等，Am.J.Pathol.,99:13,1980；D.V.Unverferth等，Am.J.Cardiol.,56:157,1985；C.Myers等，Seminars in Oncology,10:53,1983；R.H.M.Julicher等，J.Pharm.Pharmacol.,38:277,1986；和E.A.Porta等，Res.Comm.Chem.Pathol Pharmacol.,41:125,1983)。还有人证明，抑制自由基的产生并不消除这些蒽环素类的心脏毒性(P.S.Mushlin等，Fed.Proc.,45:809,1986)。该研究显示，表现为心肌收缩性减小的阿霉素和柔红霉素的心脏毒性还与13-酮基部分被代谢还原成13-二氢代谢物相关。在阿霉素没有明显代谢为13-二氢化合物的试验体系中，仅在非常高的浓度(200-400μg/mL)时才能观察到心脏毒性作用(P.S.Mushlin等，Fed.Proc.,44:1274,1985；R.D.Olson等，Fed.Proc.,45:809,1986)。相反，较低浓度(1-2μg/mL)的13-二氢代谢物(即，阿霉素醇和柔红霉素醇)在相同的这些试验系统中产生心脏毒性(R.D.Olson等，Proceed.Am.Assoc.Cancer Res.,26:227,1985；R.D.Olson等，Proceed.Am.Assoc.CancerRes.,28:441,1987)。如果让阿霉素即使是短时间地留在试验体系中，也会出现某些代谢转换并有足够量的13-二氢代谢物形成，使得心脏毒性开始显现(L.Rossini等，Arch.Toxicol.Suppl.,9:474,1986；M.Del Tocca等，Pharmacol.Res.Commun.,17:1073,1985)。因此，已积累了阿霉素和柔红霉素等药物的心脏毒性来源于它们的13-二氢代谢物产生的强心脏毒性作用的实质性证据(P.Mushlin等，Rational Drug Therapy,22:1,1988；S.Kuyper等，FASEP Journal,2:A1133,1988；R.Boucek等，J.Biol.Chem.,262:15851,1987；和R.Olson等，Proc.Natl.Acad.Sci.,85:3585,1988)。本专利技术利用了这样的事实阿霉素、柔红霉素或其它类似蒽环素类化合物的13-脱氧形式不会被代谢转化成心脏毒性的13-二氢形式，且5-酮基被修饰成大可能会产生自由基的形式，这样就提供了一种以非心脏毒性剂量给予本专利技术化合物的方法，而累积剂量不受限制。专利技术概要本专利技术旨在提供副作用较少的新型5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物。因此，本专利技术的一个目的是提供制备5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的方法。根据这些和其它一些目的和优点，本专利技术的较佳方面是提供制备5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的方法。一般来说，具有如下结构式的蒽环素类化合物 其中R1、R2和R3为H、OH或OCH3，R4为吗啉基取代的糖基外的糖基，容易按照现有技术转化为13-甲苯磺酰基腙。在酸性条件下，用氰基硼氢钠将蒽环素13-甲苯磺酰基腙还原成13-脱氧蒽环素衍生物。当然，吗啉基被理解为包括取代的吗啉基。然后不经提取步骤用制备色谱法将产物提纯。将纯化的13-脱氧蒽环素衍生物转化成N-Boc衍生物，然后用NH3处理，产生N-Boc-5-亚氨基-13-脱氧蒽环素化合物。在酸性条件下除去N-Boc，产生5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物。这些方法的得率被发现约为50％-60％。本专利技术的另外一些较佳方面是提供制备5-亚氨基-13-脱氧脱氧蒽环素衍生物的方法。该方法包括形成蒽环素13-甲苯磺酰基腙的含氰基硼氢化物的酸性溶液。将溶液温和地回流。冷却反应混合物。溶液中加入少量水，然后加入卤化碳溶剂。将混合物过滤。滤液经制备色谱法分离13-脱氧蒽环素衍生物。用叔丁氧基羰基保护纯化的衍生物，形成3’-N-Boc衍生物，然后用氨处理生成3’-N-Boc-5-亚氨基-13-脱氧蒽环素化合物。在酸性条件下除去氨基保护基得到5-亚氨基-13-脱氧蒽环素化合物，然后用色谱法提纯。本专利技术另外的较佳方面是提供制备5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的方法。该方法包括将约1g阿霉素13-甲苯磺酰基腙盐酸盐和约2.4g对甲苯磺酸溶解在约50ml无水甲醇中。在溶液中加入约0.8g氰基硼氢钠。将溶液加热至约68℃-72℃的温度，在氮气氛围下温和地回流约1小时。将反应混合物浓缩至约20ml，在冰箱中冷却至约0℃-4℃的温度。向反应混合物中加入约0.5ml水，约200ml氯仿，加入无水硫酸钠，滤除盐。滤液加样于硅胶柱，再用氯仿/甲醇洗柱。直至洗脱液呈无色。用甲醇洗脱含产物的部分。将甲醇洗脱液蒸发。蒸发所得的残渣溶于30％乙腈/甲酸铵缓冲液。用采用苯基柱的制备性HPLC分离产物。用乙腈/甲酸铵梯度洗脱将产物与杂质分离。然后用与收集的流分约等体积的水稀释HPLC纯化的流分，溶液加样于制备性HPLC苯基柱。用水洗柱以除去盐。用甲醇洗脱产物。将甲醇洗脱液浓缩，加入乙醚沉淀产物。滤集固体产物，得到约600mg 13-脱氧阿霉素。将约600mg 13-脱氧阿霉素溶于约60ml二氯甲烷和约10ml水，用约180mg碳酸氢钾和约180mg焦碳酸二叔丁酯室温处理约2小时。分离有机溶液，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶液蒸发至干。残渣溶于约100ml无水甲醇。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下结构式的蒽环素类化合物 ＊＊＊ 其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］为Ｈ、ＯＨ或ＯＣＨ↓［３］，Ｒ↓［４］为吗啉基取代的糖基外的糖基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：张席妮，RD奥尔森，
申请(专利权)人：杰姆药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]