制备红霉素衍生物的方法技术

以一锅煮的方式进行式（Ⅰ）红霉素Ａ２’位羟基乙酰化，４”位羟基甲酰化以及形成半缩酮形式的式（Ⅲ）化合物的反应。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及和通过该方法制备的红霉素衍生物的富马酸盐结晶。日本专利公开No.56873/1994，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，Vol，4，No.11，p.1347，1994，等公开了这些化合物的制备方法。但是，这些参考文献公开的方法具有某些缺陷，使其不适于商业上的运作，如包括的步骤多，纯化用的柱层析的多次使用以及不适于大规模生产的试剂(例如碘)的使用。另外，如果这些化合物也象本专利技术的方法所制备的化合物那样用作药物或原料，它们需要具有高度的稳定性，均匀性和适应性。因此，本专利技术涉及由红霉素A， 制备通式(II)化合物富马酸盐 (其中R1为低级烷基，R2为低级烷基)的方法，该方法包括将红霉素A2’位羟基乙酰化；将4”位羟基甲酰化以及进行形成半缩酮的反应，从而制得式(III)化合物 氧化化合物(III)11位的羟基，制得式(IV)化合物 将化合物(IV)12位的羟基烷基化，脱去2’位乙酰基和4”位甲酰基，制得通式(V)化合物 (其中R2为低级烷基)，使化合物(V)在碱性条件下与苄氧羰基氯反应，然后除去引入的苄氧羰基，随后使3’位的氮原子烷基化，然后将该化合物转化成粗晶形式的富马酸盐。将该粗晶用醇溶剂重结晶并用含水乙酸乙酯再次重结晶。本专利技术也涉及由红霉素A 制备通式(II)化合物富马酸盐 (其中R1为低级烷基，R2为低级烷基)的方法，该方法包括将红霉素A2’位羟基乙酰化；将4”位羟基甲酰化以及进行形成半缩酮的反应，从而制得式(III)化合物 氧化化合物(III)11位的羟基，制得式(IV)化合物 将化合物(IV)12位的羟基烷基化，除去2’位乙酰基和4”位甲酰基，制得通式(V)化合物 (其中R2为低级烷基)，使化合物(V)在碱性条件下与苄氧羰基氯反应，然后除去引入的苄氧羰基，随后使3’位的氮原子烷基化，然后将该化合物转化成富马酸盐。在上述反应中，红霉素A2’位羟基的乙酰化，4”位羟基的甲酰化以及形成半缩酮的反应优选以“一锅煮”的方式进行。本专利技术中使用的术语“一锅煮”表示有关反应各阶段的反应产物不经分离和纯化，在一个步骤中进行。12位羟基的烷基化反应和脱去2’位乙酰基与4”位甲酰基的反应也优选地以一锅煮的方式进行。特别优选，红霉素A2’位羟基的乙酰化和4”位羟基的甲酰化以及形成半缩酮的反应以一锅煮的方式进行，另外，12位羟基的烷基化和脱去2’位乙酰基与4”位甲酰基的反应也以一锅煮的方式进行。另一方面，本专利技术涉及通过以一锅煮的方式进行的红霉素A2’位羟基的乙酰化，4”位羟基的甲酰化以及形成半缩酮的反应，由式(I)红霉素A 制备式(III)化合物 的方法。本专利技术也涉及在碱性条件下由通式(V)的化合物 (其中R2为低级烷基)与苄氧羰基氯反应制备通式(VI)的化合物 (其中R2为低级烷基，Z为苄氧羰基)的方法。本专利技术也涉及通过将通式(II)化合物的富马酸盐粗晶 (其中R1为低级烷基，R2为低级烷基)用醇溶剂重结晶并用含水乙酸乙酯进行另一次重结晶而纯化为通式(II)化合物的富马酸盐的方法 在另一方面，本专利技术涉及式(VII)化合物的富马酸盐结晶 其中化合物(VII)与富马酸的摩尔比为2∶1并且该结晶通过用含水乙酸乙酯重结晶得到。实施本专利技术的最佳方式本专利技术中使用的术语“低级烷基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其特例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基，优选甲基，乙基，正丙基和异丙基。R1特别优选的例子是异丙基，R2特别优选的例子是甲基。本专利技术制备方法的例子如下图所示(反应途径1)。反应途径1-1 (其中R2为低级烷基，Z为苄氧羰基)反应途径1-2 (其中R1为低级烷基，R2为低级烷基，Z为苄氧羰基) 这样，红霉素A的2’位羟基在碱的存在下被乙酰化，之后4”位的羟基被甲酰化，然后进行形成半缩酮的反应，从而得到了式(III)化合物。反应的三个阶段，即，乙酰化，甲酰化和半缩酮的形成，优选地以一锅煮的方式进行。第一步反应乙酰化中使用的碱的例子包括无机碱和有机碱如胺；优选的例子为有机碱如吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡咯烷，哌啶，吗啉，二乙胺和二异丙胺，更优选吡啶。优选使用的溶剂是对反应的三个阶段，即，乙酰化、甲酰化和形成半缩酮惰性的溶剂，例如乙酸乙酯，丙酮，二氯甲烷和氯仿，更优选乙酸乙酯和丙酮，最优选乙酸乙酯。乙酰化试剂的例子包括乙酸酐，乙酰氯和乙酸钠，优选乙酸酐和乙酰氯，最优选乙酸酐。优选的反应温度为约0℃到约50℃，更优选室温上下。反应时间一般为约30分钟到3小时，优选1小时到2小时。第二步反应甲酰化中使用的甲酰化试剂的优选实例包括甲酸-乙酸酐和甲酸钠-乙酰氯，更优选甲酸-乙酸酐。可使用的碱的例子包括无机碱和有机碱如胺，优选吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺，吡咯烷，哌啶，吗啉，二乙胺和二异丙胺，其中更优选吡啶。但是，应当注意，如果乙酰化和甲酰化连续进行，第一步反应使用的碱可用于第二步反应，因此不需要使用另外的碱。甲酰化的反应温度优选地为约-40℃到约5℃，更优选-20℃到0℃，反应时间一般为约1小时到约1天，优选约5小时到约12小时。第三步形成半缩酮的反应在酸性条件下进行。术语“酸性条件”表示在反应系统中存在酸。酸可以是有机酸，优选羧酸如乙酸或甲酸，更优选乙酸。如果以一锅煮的方式进行反应的三个阶段，乙酸或甲酸由反应的前面的阶段带入反应系统，由此，第三步所要进行的反应将在不加入酸的情况下进行。第三阶段优选的反应温度为室温到约60℃，更优选40℃到50℃。反应时间一般为约1小时到约1天，优选约2小时到约12小时。将所得到的式(III)化合物进行氧化反应以氧化11位羟基。氧化剂的例子包括有机氧化剂如二甲亚砜和Dess-Martin Periodinane试剂以及金属氧化剂如四氧化钌，优选的例子包括二甲亚砜-二环己基碳化二亚胺和二甲亚砜-三氟乙酸酐，特别优选二甲亚砜-三氟乙酸酐，可使用任何对反应惰性的溶剂；如果使用二甲亚砜-三氟乙酸酐作为氧化剂，优选使用含卤素的溶剂如氯仿和二氯甲烷作为溶剂，更优选二氯甲烷。氧化反应的温度优选约-60℃到约0℃，更优选约-20℃到约-10℃。反应时间通常为约30分钟到约5小时，优选1小时到2小时。所得到的式(IV)化合物在碱性条件与下烷基化试剂反应，使12位羟基烷基化。随后，脱去2’和4”位的保护基。在这种情况下，烷基化和脱去保护基的反应优选地以一锅煮的方式进行。用于第一阶段烷基反应化的烷基化试剂例如卤代烷，甲基苯磺酸烷基酯和亚胺酸烷基酯，优选甲基苯磺酸烷基酯和卤代烷，这些烷基化试剂中烷基部分特别优选甲基。甲基化试剂的特例包括碘甲烷和甲基苯磺酸甲酯，优选甲基苯磺酸甲酯。可使用的碱的例子包括金属氢化物，金属氢氧化物和金属烷氧化物，优选金属氢化物，特别优选氢化钠。可使用任何对反应惰性的溶剂，优选极性非质子溶剂，更优选二甲基咪唑烷酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氢呋喃和乙腈，特别优选二甲基咪唑烷酮和二甲基甲酰胺。优选的反应温度为约0℃到约60℃，更优选0℃到30℃。反应时间一般为约1小时到约12小时，优选2小时到8小时。第二阶段反应脱去保护基按普通脱去乙酰基和甲酰基的方法进行，优选在碱性条件下进行。可使用的碱的例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式（Ⅰ）红霉素Ａ： ＊＊＊ （Ⅰ） 制备式（Ⅲ）化合物的方法： ＊＊＊ （Ⅲ） 其中红霉素Ａ２’位羟基乙酰化，４”位羟基的甲酰化和形成半缩酮的反应是以一锅煮的方式进行的。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：三浦裕，川崎安重，大石和弘，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]