含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物、其制备方法及药剂技术

本发明专利技术的含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物为β－葡萄糖醛酸衍生物，具有如下通式：其中，Ｘ、Ｙ、ｍ、ｗ、ｎ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］如说明书所述。其制备方法是将通式２化合物与通式３化合物反应，然后除去保护基得到通式５所示前体抗癌化合物。含所述前体抗癌化合物的药物可单独使用、或与联接有前体药转化酶的单克隆抗体或接有前体药转化酶的融合蛋白质联合使用。该前体抗癌化合物富集于癌细胞周围，在β－葡萄糖醛酸苷酶作用下，分解出细胞毒素，从而发挥其抗癌作用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一类含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物。临床上通常使用的化学抗癌药既消灭癌细胞，也同时杀死正常细胞。这种选择性的缺乏引起人们通常所说的副作用，因而使癌症的临床治疗受到很大的限制。蒽环类抗癌药由于其广谱性和有效性是目前世界上使用最为广泛的抗癌药物之一。但与其它抗癌药一样，这类抗癌药物具有同样的副作用，特别是它们对心脏的毒副作用较大，容易引起患者心脏损坏，严重时甚至导致死亡。长期以来，人们开展广泛的研究，寻求能选择性地消灭癌细胞，对人体无毒或低毒副作用的新一类抗癌药。研究发现前体抗癌药的开发运用是最有希望实现癌症的导向治疗的途径之一。所谓前体抗癌药，是指自身无抗癌活性或具有较低的抗癌活性的药物，其通过在体内代谢转化为能杀死癌细胞的抗癌药，从而降低毒性，延长药物在体内的作用时间。在肿瘤的导向治疗中，先将联接有前体药转换酶的单克隆抗体或联接有前体药转换酶的融合蛋白质注入癌症患者体内，使其富集于癌的表面，再注入前体药，前体药到达癌症部位，为前体药转换酶转化为有活性的抗癌药，在该部位及其邻近部位杀死癌细胞，而在其它部位由于缺乏这种转换酶，前体药不能被转化为药物。这种方法能使癌症部位集中高浓度的抗癌药，而使药物的全身毒性降低到最小，因此这是未来全身性癌症治疗的新方向，被称为前体抗癌药。本专利技术的第一个目的是提供一类含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物。本专利技术的第二个目的是提供这类含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物的药物制剂。本专利技术的第四个目的是提供含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物的药物制剂的使用方法。本专利技术所提供的含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物，是具有如下通式的β-葡萄糖醛酸衍生物 其中，X为氢、碱金属离子、碱土金属离子、氨离子、具有C1-4烷基的伯胺离子；Y为氧或-OCONH-；m,w各自为1、2或3；n为0、1或2；R1为氢或羟基；R2、R3和R4各自为氢、卤素、硝基、氰基；R5为氢、带有或不带有取代基的C1-4烷基、带有或不带有取代基的C1-4烯基、带有与不带有取代基的芳基。本专利技术所提供的含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物的制备方法，其特征在于，先由通式2所示活性酯与通式3所示化合物反应，生成通式4所示带保护基团的前体抗癌化合物，除去保护基后得到通式5所示的前体抗癌化合物。 其中，X和R1、R2、R5的意义与权利要求1中的意义相同。本专利技术所提供的含蒽环类细胞毒素前体抗癌化合物的药物，其剂型为片剂、针剂、丸剂、贴剂、微胶囊剂或脂质体。本专利技术所提供含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物药物制剂的使用方法，其特征在于，单独使用所述药物、所述药物与联接有前体药转化酶的单克隆抗体联合使用或所述药物与接有前体药转化酶的融合蛋白质联合使用，对各种癌症进行治疗。下面对本专利技术作详细描述。本专利技术所提供的含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物，是具有如下通式的β-葡萄糖醛酸衍生物 其中，X为氢、碱金属离子、碱土金属离子、氨离子、具有C1-4烷基的伯胺离子；Y为氧或-OCONH-；m,w各自为1、2或3；n为0、1或2；R1为氢或羟基；R2、R3和R4各自为氢、卤素、硝基、氰基；R5为氢、带有或不带有取代基的C1-4烷基、带有或不带有取代基的C1-4烯基、带有与不带有取代基的芳基。所述取代基是一个或一个以上、相同或者不相同的取代基。这些取代基可以是羟基、羧基、酯基、氨基、羰基、有机硅取代基或有机磷取代基。本专利技术所述含蒽环类细胞毒素前体抗癌化合物，较佳的是m为1,n为0,w为1的化合物，更佳的是这些化合物中R1为羟基，R2为苷键邻位硝基，R5为C1-4烷基、C1-4烯基、芳香基。本专利技术所提供的含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物的制备方法，其特征在于，先由通式2所示活性酯与通式3所示化合物反应，生成通式4所示带保护基团的前体抗癌化合物，除去保护基后得到通式5所示前体抗癌化合物。 其中，X和R1、R2、R5的意义与权利要求1中的意义相同。所述通式2所示活性酯系通过结构式为6的中间体 与金属锂的有机化合物或金属镁的有机化合物加成，所得到的产物不经过分离直接与氯甲酸对硝基苯酯反应而制得。所述反应在0℃±4℃进行。附图说明图1是制备本专利技术的含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物的反应流程图。图1中的符号表示如下意义ⅰ．氢氧化钠，甲醇；ⅱ．吡啶，乙酸酐；ⅲ．溴化氢的乙酸溶液；ⅳ．氧化银，乙晴，4-羟基-3-硝基苯甲醛；ⅴ．金属镁的有机化合物，乙醚，氯甲酸对硝基苯酯；ⅵ．N,N-二甲基甲酰胺，三乙胺；ⅶ．甲醇，蒸馏水，氢氧化钠。且化合物11、13、14中，R5为甲基；化合物15、16、17中，R5为苯基；化合物18、19、20中，R5为正丁基。本专利技术所提供的含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物的制剂是固体剂型或液体剂型。所述固体剂型为片剂、粉针剂、丸剂、贴剂、微胶囊剂等。所述液体剂型为注射液或脂质体。较佳的为粉针剂和注射液。本专利技术含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物的药物制剂中含安全有效量的含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物和制药学上允许的载体。所述制药学上允许的载体可以是常规制剂用的药用载体、赋形剂及其它添加剂，按常规使用的方法进行制备。本专利技术所提供含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物药物制剂的使用方法包括单独使用所述药物、所述药物与联接有前体药转化酶的单克隆抗体联合使用或所述药物与接有前体药转化酶的融合蛋白质联合使用，对各种癌症进行治疗。本专利技术的前体抗癌化合物在β-葡萄糖醛酸苷酶作用下，分解出细胞毒素，从而发挥其药物作用。有些种类的癌症细胞自身含有大量这种前体药转化为有效药物所需的β-葡萄糖醛酸苷酶，而正常的细胞则不含有或仅含有极少这种酶，这样单独运用该前体药就可以达到癌症导向治疗的优异效果。对于自身不含有或含有极少β-葡萄糖醛酸苷酶的癌症细胞，可以用单克隆抗体先联接这种酶，然后利用单克隆抗体对癌症细胞的亲和性，将这种酶富集在癌症部位，用来使后注入的前体药活化为有效药物，达到杀死癌症细胞的效果。除了单克隆抗体外，也可以使用融合蛋白的方法，将酶先接在融合蛋白质上，这种融合蛋白质易与癌细胞接合，从而将酶带到癌症部位，再注入前体药时，癌症部位富集的酶即可分解前体药为有效药物，有效地杀死癌细胞。以下为对本专利技术的制备方法和前体药的活性测试的举例描述，从任何意义上它都不是对本专利技术范围的限制。实施例1本专利技术反应中化合物14的合成将150克γ-葡萄糖醛酸内酯7(0.85摩尔)在室温搅拌下分六次加入溶有1.5克的1升甲醇中，加完后继续反应5小时，蒸出甲醇，得到的产物用400毫升吡啶溶解，在低于4℃温度下滴加450毫升乙酸酐，加完后在室温下继续搅拌3小时；然后将此反应液在-20℃低温下过夜结晶，沉淀出产物；过滤所得晶体产物用乙醚洗涤2次；真空干燥得128克化合物8，产率40％。核磁共振1H,250MHz，氘代氯仿为溶剂δ(ppm)2.01-2.02(m,9H,COCH3),2.09(S,3H,COCH3)3.72(S,3H,-OCH3),4.16(d,1H,J=9.2Hz，糖-H)5.08-5.33(m,3H，糖-H)5.74(d,1H.J=7.7Hz.糖-H)将120克化合物8(0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
含蒽环类细胞毒素的前体抗癌化合物，其特征在于：其为一种β－葡萄糖醛酸衍生物，具有如下结构通式：＊＊＊ １其中，Ｘ为氢、碱金属离子、碱土金属离子、氨离子、具有Ｃ↓［１－４］烷基的伯胺离子；Ｙ为氧或－ＯＣＯＮＨ－；ｍ，ｗ各自为１、２或３ ；ｎ为０、１或２；Ｒ↑［１］为氢或羟基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自为氢、卤素、硝基、氰基；Ｒ↑［５］为氢、带有或不带有取代基的Ｃ↓［１－４］烷基、带有或不带有取代基的Ｃ↓［１－４］烯基、带有与不带有取代基的芳基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：成尚理，
申请(专利权)人：成尚理，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]