一锅三步法合成6位为三苯甲基、3（或2）位为硅烷基的单糖苷及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一锅三步法合成６位为三苯甲基、３位为硅烷基、其它位为酰基的葡萄糖、甘露糖、半乳糖衍生物。包括６位三苯甲基化、其它位为游离羟基的葡萄糖、甘露糖、半乳糖的选择性硅烷化、及在同一反应器中的酰化过程。此方法也可用于制备６位为三苯甲基、２位为硅烷基、其它位为酰基的α－Ｄ－葡萄糖、α－Ｄ半乳糖衍生物。这些糖是制备有重要生理活性的支化寡糖的关键中间体。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有生物活性的寡糖的制备领域，特别是涉及合成3,6支化的寡糖的方法。3,6支化的寡糖有很重要的生理活性，如3,6支化的葡萄糖是植物自卫系统激活剂的重要组成部分(见P.Albersheim J.Biol.Chem.259(1984)11341；W.Wang,F.Kong,J.Org.Chem.,64(1999)5091),3,6支化的甘露糖是糖蛋白N-寡糖的核心。我们曾经报道过用不保护的糖为原料，通过糖原酸酯中间体的方法，高效合成3,6支化的寡糖(见孔繁祚、王为中国专利二糖及三糖原酸酯及其合成方法98103242.7)。我们发现用该方法时，不保护的糖溶解度太低，另外生成的原酸酯在重排前需要小心地纯化，为了克服这些问题，就需要寻找新方法。本专利技术的目的在于提供一种一锅三步的合成6位为三苯甲基、3(或2)位为硅烷基的单糖苷的方法，以它们为起始物，能简易而有效地合成3,6支化的寡糖。本专利技术的合成方法在于将6位为三苯甲基、其它位为游离羟基的葡萄糖苷的选择性硅烷化用一锅三步法首先由β-D-葡萄糖苷1得到6位为三苯甲基、其它位为游离羟基的β-葡萄糖苷2，然后用常规方法进行单硅烷化，选择性地得到3位硅烷化的产物3，再用常规方法酰化，得到6位为三苯甲基、3位为硅烷基、2,4位为酰基的葡萄糖苷4。 1 2 34R=烷氧基(-OR)或烷硫基(-SR,-SAr),R’=酰基，Tr=三苯甲基，TBDMS=叔丁基二甲基硅基(tert-Butyldimethylsilyl)或用一锅三步法首先由α-D-葡萄糖苷5得到6位为三苯甲基、其它位为游离羟基的α-D-葡萄糖苷6，然后用常规方法进行单硅烷化，选择性地得到2位硅烷化的产物7，用常规方法酰化，得到6位为三苯甲基、2位为硅烷基、3,4位为酰基的葡萄糖苷8。 5 678R=烷基(-R),R’=酰基，Tr=三苯甲基，TBDMS=叔丁基二甲基硅基(tert-Butyldimethylsilyl)或用一锅三步法首先由α-D-甘露糖苷9得到6位为三苯甲基、其它位为游离羟基的α-D-甘露糖苷10，然后用常规方法进行单硅烷化，选择性地得到3位硅烷化的产物11，用常规方法酰化，得到6位为三苯甲基、3位为硅烷基、2,4位为酰基的甘露糖苷12。 R=烷基(-R),R’=酰基，Tr=三苯甲基，TBDMS=叔丁基二甲基硅基(tert-Butyldimethylsilyl)或用一锅三步法首先由β-D-半乳糖苷13得到6位为三苯甲基、其它位为游离羟基的β-D-半乳糖苷14，然后用常规方法进行单硅烷化，选择性地得到3位硅烷化的产物15，用常规方法酰化，得到6位为三苯甲基、3位为硅烷基、2,4位为酰基的β-D-半乳糖苷16。 1314 1516R=烷氧基(-OR)或烷硫基(-SR,-SAr),R’=酰基，Tr=三苯甲基，TBDMS=叔丁基二甲基硅基(tert-Butyldimethylsilyl)或用一锅三步法首先由α-D-半乳糖苷17得到6位为三苯甲基、其它位为游离羟基的α-D-半乳糖苷18，然后用常规方法进行单硅烷化，得到3位硅烷化的产物19及2位硅烷化的产物20的混合物，二者可分离，用常规方法将19,20酰化，得到6位为三苯甲基、3位为硅烷基、2,4位为酰基的α-D-半乳糖苷21及6位为三苯甲基、2位为硅烷基、3,4位为酰基的α-D-半乳糖苷22。 R=烷基(-R),R’=酰基，Tr=三苯甲基，TBDMS=叔丁基二甲基硅基(tert-Butyldimethylsilyl)在一锅三步法中得到的终产物4,8,12,16,21,22都可做进一步的化学修饰，选择性地脱除三苯甲基或选择性地脱除硅烷基或同时脱除三苯甲基及硅烷基能合成有重要生理活性的带支链的寡糖。如将12选择性地脱除3位硅烷基23、与一个甘露糖的Schmidt试剂24相连得到双糖25，再脱除25的三苯甲基得到双糖受体26，使26与甘露三糖Schmidt试剂27相连即得到有重要生理活性的五糖28。 R=烷基(-R),R’=酰基，Tr=三苯甲基，TBDMS=叔丁基二甲基硅基(tert-Butyldimethylsilyl)将16的三苯甲基及硅烷基同时脱除，得到3,6为游离羟基的29，使29与双糖的Schmidt试剂30相连，即得到有重要生理活性的五糖31。 R=烷氧基(-OR)或烷硫基(-SR,-SAr),R’=酰基，Tr=三苯甲基，TBDMS=叔丁基二甲基硅基(tert-Butyldimethylsilyl)Pth=邻苯二甲酰基。所述的路易斯酸为三氟化硼、三甲基硅三氟甲磺酸盐(TMSOTf)。下面结合实施例对本专利技术进行详细的说明。(1)3-氧-叔丁基二甲基硅基-6-氧-三苯甲基-2,4-二-氧-乙酰基-1-巯基-β-D-葡萄吡喃糖苯基苷4的合成 12 34将葡萄糖硫苷1(5克，18.4毫摩尔)溶于50毫升吡啶中，加入1.25当量的三苯基氯仿，80℃下搅拌16小时。上述反应体系冷却到0℃，加入2当量的咪唑和溶于5毫升二甲基甲酰胺的1.1当量的叔丁基二甲基氯硅烷，升至室温后搅拌16小时。再将反应体系冷却到0℃，一次加入2.5当量的苯甲酰氯和5亳升吡啶的混合液，升至室温后搅拌过夜。反应体系经常规处理和柱层析分离后得中间体4(9.4克，75％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.04,0.01(2s,2×3H,Si(CH3)2),0.78(s,9H,t-Bu),1.70,2.15(2s,6H,CH3CO),2.96(dd,1H,J5,6a2.0,J6a,6b10.5Hz,H-6a),3.26(dd,1H,J5,6b6.86Hz,H-6b),3.50(ddd,1H,J4,58.9Hz,H-5),3.78(t,1H,J2,38.9Hz,H-3),4.69(d,1H,J1,210.1Hz,H-1),4.84(t,1H,J3,48.9Hz,H-4),4.99(t,1H,H-2),7.20-7.70(m,20H,Ph)(2)2-氧-叔丁基二甲基硅基-6-氧-三苯甲基-3,4-二-氧-乙酰基-α-D-葡萄吡喃糖甲基苷8的合成 将葡萄糖α甲基苷5(2克，10.3毫摩尔)溶于25毫升吡啶中，加入1.25当量的三苯基氯仿，80℃下搅拌16小时。上述反应体系冷却到0℃，加入2当量的咪唑和溶于2毫升二甲基甲酰胺的1.1当量的叔丁基二甲基氯硅烷，升至室温后搅拌16小时。再将反应体系冷却到0℃，一次加入2.5当量的苯甲酰氯和2毫升吡啶的混合液，升至室温后搅拌过夜。反应体系经常规处理和柱层析分离后得中间体8(5.37克，86％)。1H NMR(CDCl3)δ0.07,0.11(2s,2×3H,Si(CH3)2),0.88(s,9H,t-Bu),1.72,2.00(2s,6H,2CH3CO),3.10(dd,1H,J5,6a5.4,J6a,6b10.4Hz,H-6a),3.19(dd,1H,J5,6b2.0Hz,H-6b),3.48(s,3H,OCH3),3.82(dd,1H,J2,39.6Hz,H-2),3.90(ddd,1H,H-5),4.74(d,1H,J1,23.6Hz,H-1),4.96(t,1H,J4,59.6Hz,H-4),5.28(t,1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以６位为三苯甲基、其它位为游离羟基的葡萄糖苷的选择性硅烷化的方法，其特征在于： （１）用一锅三步法首先由β－Ｄ－葡萄糖苷１得到６位为三苯甲基、其它位为游离羟基的β－Ｄ－葡萄糖苷２，然后用常规方法进行单硅烷化，选择性地得到３位硅烷化的产物３，再用常规方法酰化，得到６位为三苯甲基、３位为硅烷基、２，４位为酰基的葡萄糖苷４。 ＊＊＊ Ｒ＝烷氧基（－ＯＲ）或烷硫基（－ＳＲ，－ＳＡｒ），Ｒ’＝酰基，Ｔｒ＝三苯甲基，ＴＢＤＭＳ＝叔丁基二甲基硅基（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ） （２）用一锅三步法首先由α－Ｄ－葡萄糖苷５得到６位为三苯甲基、其它位为游离羟基的α－Ｄ－葡萄糖苷６，然后用常规方法进行单硅烷化，选择性地得到２位硅烷化的产物７，用常规方法酰化，得到６位为三苯甲基、２位为硅烷基、３，４位为酰基的α－Ｄ－葡萄糖苷８。 ＊＊＊ Ｒ＝烷基（－Ｒ），Ｒ’＝酰基，Ｔｒ＝三苯甲基，ＴＢＤＭＳ＝叔丁基二甲基硅基（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杜宇国，张梅鹛，孔繁祚，
申请(专利权)人：中国科学院生态环境研究中心，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]