本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物和它们的药物上可接受的盐和溶剂化物，其中Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］如在本文中所定义。式（Ⅰ）化合物是抗菌和抗原生动物剂可被用于治疗细菌和原生动物感染和与这些感染相关的疾病，本发明专利技术也涉及含有式（１）化合物的药物组合物和通过施用式（１）化合物治疗细菌和原生动物感染的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
本专利技术涉及适用于哺乳动物，包括人，以及鱼类和鸟类的抗菌和抗原生动物剂的新的大环内酯化合物。本专利技术还涉及含有新的化合物的药物组合物和通过向需要治疗的哺乳动物，鱼类和鸟类施用该新的化合物治疗哺乳动物、鱼类和鸟类的细菌和原生动物感染的方法。已知大环内酯类抗生素适用于治疗哺乳动物、鱼类和鸟类的广谱的细菌和原生动物感染。这类抗生素包括红霉素A的各种衍生物如阿齐红霉素(它是可商购的和在美国专利4,474,768和4,517,359中涉及的，二者在此全文合并作为参考)。其它的大环内酯类抗生素在以下文献中公开和要求公开的PCT国际申请WO 98/56800(1998年12月17日公开)，指定美国；1996年6月18日颁布的美国专利5,527,780；美国临时专利申请第60/101263号(1998年9月22日递交)(代理人证书号PC 10406)；美国临时专利申请第60/111,728号(1998年12月10日递交)(代理人证书号PC 10494)；公开的PCT申请WO 98/01546(1998年1月15日公开)；公开的PCT申请WO98/01571(1998年1月15日公开)；公开的EP申请第949268号(1999年10月13日公开)和美国专利5,747,467(1998年5月5日频布)。每个前述的美国专利和专利中请和公开的EP和PCT国际专利申请在此全文合并作为参考。像阿齐红霉素和其它大环内酯类抗生素一样，本专利技术的新的大环内酯化合物具有抗如下所述的各种细菌和原生动物感染的活性。专利技术概述本专利技术涉及下式的化合物 和它们的药物上可接受的盐和溶剂化物，其中X1是O，-CR4R5-或-NR4-；X2是＝O或＝NOR1；R1是H或C1-C10烷基，其中所述烷基的1至3个碳原子选择性地被选自O、S和-N(R4)-的杂原子取代，和所述的烷基选择性地被1至3个独立地选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、4-10员杂环基、C1-C10烷基、-NR4R5、C6-C10芳基、-S(O)n(C1-C10烷基)，其中n是从0至2的整数和-SO2NR4R5，的取代基所取代；R2是-(CR4R5)n(4-10员杂环基)或-(CR4R5)n(C6-C10芳基)，其中n是从0至6的整数，前述R2基团的-(CR4R5)n-部分的1至3个R4或R5基团选择性地被卤素取代基取代，和前述R2基团的杂环和芳基部分选择性地被1至4个R3基团取代；每个R3独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6，-NR6C(O)R7、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2-NR6R7、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是从0至2的整数，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR4R5)t(4-10员杂环)、-(CR4R5)qC(O)(CR4R5)t(C6-C10芳基)、-(CR4R5)qC(O)(CR4R5)t(4-10员杂环)、-(CR4R5)tO(CR4R5)q(C6-C10芳基)、-(CR4R5)tO(CR4R5)q(4-10员杂环)、-(CR4R5)qSO2(CR4R5)t(C6-C10芳基)和-(CR4R5)qSO2(CR4R5)t(4-10员杂环)，其中q和t每个独立地是从0至5的整数，前述R10基团的杂环部分的1或2环碳原子选择性地被氧合(＝O)部分所取代，和前述R10基团的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环部分选择性地被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CR4R5)t(C6-C10芳基)和-(CR4R5)t(4-10员杂环)，其中t是从0至5的整数，的取代基所取代；每个R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；每个R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、-(CR4R5)t(C6-C10芳基)和-(CR4R5)t(4-10员杂环)，其中t是从0至5的整数，杂环基的1或2个环碳原子选择性地被氧代(＝O)部分所取代，和前述R6和R7基团的烷基、芳基和杂环部分选择性地被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-NR4R5、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、羟基和C1-C6烷氧基的取代基取代；R8是H，-C(O)(C1-C6烷基)、苄基、苄氧基羰基或(C1-C6烷基)3甲硅烷基；R9是C1-C6烷基；R10是H或C1-C10烷基；和R11选自氯、溴、碘、氟和氰基；若X2是＝O，则R11是氰基或者上述R2基团的-(CR4R5)n-部分的1至3个R4或R5基团是C1-C6烷基或被一个卤素取代基取代。本专利技术的具体的实施方案包括式2的化合物(它是属于式1类的一个具体实施方案) 其中R12、R13、R14和R15每个独立地选自H、卤素、甲基和乙基。更多的具体实施方案包括式2的化合物，其中R14和R15每个都是H且R12和R13每个都独立地选自H和甲基。在式2化合物的优选的实施方案中，R12、R13、R14和R15每个都是H。本专利技术的其它具体的实施方案包括式3的化合物(它是属于式1类的一个具体实施方案)。 其中R12、R13、R14和R15每个都独立地选自H、卤素、甲基和乙基，条件是R12、R13、R14和R15中至少一个不是H。更多的具体实施方案包括式3的化合物，其中R14和R15都是H，R12是甲基，和R13选自H和甲基。本专利技术也涉及用于治疗哺乳动物、鱼或鸟的细菌感染或原生动物感染或与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的药物组合物，该组合物含有治疗上有效量的式1化合物，或它的药物上可接受的盐或溶剂化物和药物上可接受的载体。本专利技术也涉及治疗哺乳动物、鱼或鸟的细菌感染或原生动物感染或与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的方法，该方法包括给所述的哺乳动物，鱼或鸟施用治疗上有效量的式1化合物或它的药物上可接受的盐或溶剂化物。如在本文中所使用的术语“治疗”，除非另外指明，是指逆转、减轻或预防该术语所适用的疾病或病症或这种疾病或病症的一种或多种症状，或者抑制病情的发展。如在本文中所使用的，除非另外指明，术语或短语“细菌感染”，“原生动物感染”和“与细菌感染或原生动物感染有关的疾病”包括如下与感染肺炎球菌，流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铅黄肠球菌、表皮葡萄球菌、出血性葡萄球菌或消化链球菌相关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与感染酿脓链球菌、C和G类链球菌、白喉棒杆菌或溶血放线杆菌相关的咽炎、风湿热和肾小球性肾炎；与感染肺炎枝原体、侵肺军团菌、肺炎球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原体相关的呼吸道感染；由金黄色葡萄球菌、出血性葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、耐久肠球菌，包括耐已知抗菌素如，但不限于，β-内本文档来自技高网...
【技术保护点】
式１的化合物或它们的药物上可接受的盐或溶剂化物，＊＊＊ １其中：Ｘ′是Ｏ、ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］或－ＮＲ↑［４］－；Ｘ↑［２］是＝Ｏ或＝ＮＯＲ′；Ｒ↑［１］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，其中所述烷基的１至３个碳原子 选择性地被选自Ｏ、Ｓ和－Ｎ（Ｒ↑［４］）－的杂原子取代，和所述的烷基选择性地被１至３个独立地选自－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷酰基、卤素、硝基、氰基、４－１０员杂环基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基），其中ｎ是从０至２的整数和－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，的取代基所取代；Ｒ↑［２］是－（Ｃ Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｎ］（４－１０员杂环基）或－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｎ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基），其中ｎ是从０至６的整数，前述Ｒ↑［２］基团的－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｎ］－部分的１至３个Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］基团选择性地被卤素取代基取代，和前述Ｒ↑［２］基团的杂环和芳基部分选择性地被１至４个Ｒ↑［３］基团取代；每个Ｒ↑［３］独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］ 烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］，－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［６］，－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］，－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ↑［７］，－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＮＲ↑［６］ＯＲ↑［７］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｊ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），其中ｊ是从０至２的整数，－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｔ］（４－１０员杂环）、－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｔ］（４－１０员杂环）、－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｔ］Ｏ（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：金子卓史，WT麦克米伦，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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