一种高纯度曲克芦丁及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种高纯度曲克芦丁及其制备方法，涉及药物化学和有机合成化学技术领域。该制备方法包括前段醚化步骤、络合步骤、后段醚化步骤以及后处理步骤，本发明专利技术提供的高纯度曲克芦丁的制备方法成本较低，能够制得高纯度曲克芦丁，尤其适用于工业生产。

High-purity rutin and preparation method thereof

The present invention provides a high-purity rutin and a preparation method thereof, relating to the field of medicinal chemistry and organic synthetic chemistry. The preparation method comprises the steps of the front steps, after complexation, etherification etherification and postprocessing step section step cost method for preparing high purity. The invention provides troxerutin low to high ptirity troxerutin, especially suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度曲克芦丁及其制备方法
本专利技术涉及药物化学和有机合成化学
，具体而言，涉及一种高纯度曲克芦丁及其制备方法。
技术介绍
曲克芦丁(Troxerutin)又称维脑路通，三羟乙基芦丁。化学名为7,3’,4’-三羟乙基芦丁(简称三羟乙基芦丁)。分子式C33H42O19；分子量；742.69；CASNO:7085-55-4；化学结构式如下：曲克芦丁是一种抗凝血及溶栓药，临床通常以口服或注射给药。国家新版药典(2015年版)规定曲克芦丁原料药含7,3’,4’-三羟乙基芦丁(C33H42O19)不得低于80％(口服级)和88.0％(注射级)。作为注射级原料药，对其半合成过程中的同分异构体一、二和四羟乙基芦丁的峰面积之和、单个未知杂质峰面积、未知杂质总峰面积以及与总峰面积的百分比均有明确而严格的限定。作为注射级原料药，毋庸置疑，其活性成分三羟乙基芦丁含量越高，疗效越高，且副作用越小。曲克芦丁原料药的制备条件尽管有差异，但均是以芦丁和环氧乙烷为原料，以水和/或甲醇、乙醇为反应介质，在碱性催化剂存在下发生Willanson醚化亲核取代反应(简称醚化反应或羟乙基化反应)，生成以7,3’,4’-三羟乙基芦丁为主，同时伴有一定量的一、二和四羟乙基芦丁异构体及少量未知杂质组分的生成。事实上，至反应后期，三羟乙基和四羟乙基芦丁近乎同步增长。换言之，反应越彻底，四羟乙基芦丁的生成比例越高。反之，则有少量二羟乙基和一羟乙基芦丁异构体不能继续转化为目标产物。虽然四羟乙基芦丁的水溶性最好，但其活性最低，而且在后续分离、纯化过程中难以除尽，同时在后续纯化过程中还会伴随三羟乙基芦丁产品的流失。一羟乙基和二羟乙基芦丁虽有活性，但水溶性不及三羟乙基芦丁，从而直接影响曲克芦丁注射液的澄清度，并由此产生可能的临床不良反应。在已见报道的各种醚化反应及后续分离、纯化工艺条件下，终产品中7,3’,4’-三羟乙基芦丁的色谱纯度很难超过93.0％。曲克芦丁的醚化反应依据反应溶剂、催化剂和反应条件的不同而形成了大同小异的多种工艺条件。如(1)以水、甲醇或甲醇-水混合溶剂作为反应溶剂的文献或专利为主流工艺：(1)加压反应条件：CN102924546A；(2)以不同催化剂完成的醚化反应，如：专利CN1331697A(US6855697B1)、专利CN1554353A；(3)用树脂代替盐酸控制反应液的PH值的控制方法，如CN1814613A；(4)采用相转移催化醚化反应方法，CN103601774A。而利用上述方法所得到的目标产品——7,3’,4’-三羟乙基芦丁的纯度均未超过91％。显而易见，目标产品中三羟乙基芦丁纯度越高，制备技术难度越大，产率损失也大。虽然使用色谱分离或大孔树脂吸附分离(如：CN104177461A)的方法可以获得纯度为98％乃至99.0％的三羟乙基芦丁，但由于方法本身特性，所以只能用于制备标准品，而难以应用到工业生产上。为了限制醚化反应过程中四羟乙基芦丁异构物的生成量，河北联合大学(CN103113437A)公开了一种曲克芦丁的制备方法，但从其实施例1～实施例3的终产品分析结果(三羟乙基芦丁纯度：91～92％；四羟乙基芦丁：6～7％；二羟乙基芦丁：2～3％)来看，该方法对四羟乙基芦丁的抑制效果仍然较差。出于相同目的，李思、梁旭彤等专利技术了一种有别于上述专利方法的新方法(三羟乙基芦丁的制备方法，CN104177461A)，但该中间转化的方法和后续操作(如离子交换树脂除盐、大孔树脂吸附等)工艺过于繁琐，周期长、成本高，缺乏经济实用性，故通过该方法制备98.0％以上的三羟乙基芦丁的原料成本高达每千克2000～5000元，而目前国内药用曲克芦丁的市场价却低于甚至远低于每千克2000元，从生产角度考虑，其显然缺乏生产价值，故而难以进行工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高纯度曲克芦丁的制备方法，此制备方法适用于工业生产，成本也较低，能够制得纯度非常高的曲克芦丁。本专利技术的另一目的在于提供一种高纯度曲克芦丁。本专利技术解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的：一种高纯度曲克芦丁的制备方法，包括：前段醚化步骤：将芦丁与环氧乙烷在醇、水、碱性催化剂的条件下进行醚化反应，并保持反应液中四羟乙基芦丁的峰面积百分比在1.5％以下；其中，芦丁、前段醚化步骤中的环氧乙烷、醇、水、碱性催化剂的质量比为1:0.1～0.4:1.5～6.5:0.5～8.0:0.008～0.012，醚化反应的反应温度为60～80℃；络合步骤：调节反应温度为70～90℃，然后在保护气体的保护下往反应液中加入饱和的醋酸盐的水溶液，并在加入期间控制反应液的pH为8.0～9.5，加毕，搅拌10～20min；其中，保护气体选自氮气、惰性气体中的一种或多种，醋酸盐为金属离子醋酸盐，芦丁与醋酸盐的摩尔比为1:1.0～1.3；后段醚化步骤：调节反应温度为60～80℃、反应液的pH为8.0～9.0，继续通入环氧乙烷，反应至反应液中三羟乙基芦丁的峰面积百分比不再增长时，停止反应，得到反应产物；其中，芦丁与后续醚化步骤中的环氧乙烷的质量比为1：0.1～0.3；后处理步骤：利用稀酸与反应产物发生水解反应，然后浓缩、精制。另外，一种高纯度曲克芦丁，是通过上述的高纯度曲克芦丁的制备方法制得。相对于现有技术，本专利技术包括以下有益效果：本专利技术在羟乙基化(醚化)反应的某一特定节点上穿插进行特定的络合反应，将芦丁分子中裸露的5-OH和4-＝O基团先行掩蔽，然后再作后段醚化反应。至反应完全后加酸水解，以脱除保护基团。水解反应液经浓缩并经精制后能够轻松得到纯度非常高的注射用曲克芦丁。本专利技术提供的制备方法可使三羟乙基芦丁的转化率得以最大化，从而使原料芦丁得到最大程度的利用，而且后续分离过程简便、高效，尤适合注射级高纯曲克芦丁原料药的工业化生产。另外，按照上述条件制备三羟乙基芦丁含量为95～98％的曲克芦丁的千克产品，原、辅料成本加和后为350～400元；若制备三羟乙基芦丁含量在98％以上的高纯曲克芦丁，则每千克产品原料成本为420～460元，原料成本都较低。而且其无需采用繁复的离子交换或大孔树脂脱盐纯化过程，生产周期也会大幅缩短。在本专利技术技术条件下，车间生产成本可以控制为每千克产品600～750元，若生产色谱纯度为90～95％的注射级曲克芦丁，则只需经过一次结晶即可充分满足质量要求，车间生产成本将低于每千克500元。附图说明为了更清楚的说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1是本专利技术提供的高纯度曲克芦丁的合成路线示意图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本专利技术实施例的高纯度曲克芦丁及其制备方法进行具体说明。高纯度曲克芦丁的制备方法包括步骤S1——前段醚化步骤：将芦丁与环氧乙烷在醇和水的混合溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，包括：前段醚化步骤：将芦丁与环氧乙烷在醇、水、碱性催化剂的条件下进行醚化反应，并保持反应液中四羟乙基芦丁的峰面积百分比在1.5％以下；其中，所述芦丁、前段醚化步骤中的所述环氧乙烷、所述醇、所述水、所述碱性催化剂的质量比为1:0.1～0.4:1.5～6.5:0.5～8.0:0.008～0.012，醚化反应的反应温度为60～80℃；络合步骤：调节反应温度为70～90℃，然后在保护气体的保护下往所述反应液中加入饱和的醋酸盐的水溶液，并在加入期间控制所述反应液的pH为8.0～9.5，加毕，搅拌10～20min；其中，所述保护气体选自氮气、惰性气体中的一种或多种，所述醋酸盐为金属离子醋酸盐，所述芦丁与所述醋酸盐的摩尔比为1:1.0～1.3；后段醚化步骤：调节反应温度为60～80℃、所述反应液的pH为8.0～9.0，继续通入环氧乙烷，反应至所述反应液中三羟乙基芦丁的峰面积百分比不再增长时，停止反应，得到反应产物；其中，所述芦丁与后续醚化步骤中的所述环氧乙烷的质量比为1：0.1～0.3；后处理步骤：利用稀酸与所述反应产物发生水解反应，然后浓缩、精制。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，包括：前段醚化步骤：将芦丁与环氧乙烷在醇、水、碱性催化剂的条件下进行醚化反应，并保持反应液中四羟乙基芦丁的峰面积百分比在1.5％以下；其中，所述芦丁、前段醚化步骤中的所述环氧乙烷、所述醇、所述水、所述碱性催化剂的质量比为1:0.1～0.4:1.5～6.5:0.5～8.0:0.008～0.012，醚化反应的反应温度为60～80℃；络合步骤：调节反应温度为70～90℃，然后在保护气体的保护下往所述反应液中加入饱和的醋酸盐的水溶液，并在加入期间控制所述反应液的pH为8.0～9.5，加毕，搅拌10～20min；其中，所述保护气体选自氮气、惰性气体中的一种或多种，所述醋酸盐为金属离子醋酸盐，所述芦丁与所述醋酸盐的摩尔比为1:1.0～1.3；后段醚化步骤：调节反应温度为60～80℃、所述反应液的pH为8.0～9.0，继续通入环氧乙烷，反应至所述反应液中三羟乙基芦丁的峰面积百分比不再增长时，停止反应，得到反应产物；其中，所述芦丁与后续醚化步骤中的所述环氧乙烷的质量比为1：0.1～0.3；后处理步骤：利用稀酸与所述反应产物发生水解反应，然后浓缩、精制。2.根据权利要求1所述的高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，所述前段醚化步骤中，进行醚化反应包括：将所述醇、所述水和所述碱性催化剂混合，往其中通保护气体10～30min，然后加热至60～65℃，加入所述芦丁，再通入所述环氧乙烷于60～80℃条件下进行反应，并控制反应液的pH为8.0～9.0；所述保护气体选自氮气、惰性气体中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，在前段醚化步骤中检测所述四羟乙基芦丁的峰面积百分比、在后段醚化步骤中检测所述物质中三羟乙基芦丁的峰面积百分比，均是利用高效液相色谱法检测得到。4.根据权利要求1所述的高纯度曲克芦丁的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：李孝常，范冰冰，汪泉，李冰，蒋运运，高美华，季俊虬，
申请(专利权)人：合肥立方制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34