一种螺环化合物及其药物用途制造技术

本发明专利技术涉及一种作为FXR受体激动剂的螺环化合物，其化学结构如式I所示，其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N‑氧化物或氨基酸共轭物及其药物组合物，以及它们在制备治疗FXR受体介导的疾病的药物中的用途。

Spiro compound and its medicinal use

The invention relates to a FXR receptor agonist as spiro compounds, its chemical structure as shown in formula I, pharmaceutically acceptable salts, or their enantiomers, diastereomers, tautomers, racemates, solvates, oxides or amino acids were N yoke material and pharmaceutical compositions thereof, and their use of drugs for the treatment of diseases mediated by the FXR receptor in the system.

【技术实现步骤摘要】
一种螺环化合物及其药物用途
本专利技术属于有机化学
，具体涉及一种螺环化合物及其药物用途。
技术介绍
近年研究表明，法尼醇X受体(FXR)激动剂，具有抗淤胆、抗纤维化的效果。FXR是一种核受体，是一种胆酸的传感器，可调控胆酸的合成和胆汁在肝内的流动，同时对于胆汁内环境稳定、脂质代谢、糖代谢以及炎症/免疫应答都有作用。研究数据表明，6-α-乙基鹅去氧胆酸(6-ECDCA，OCA)对于FXR的激活作用是鹅去氧胆酸的100倍，临床研究表明，OCA可以用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)、门静脉高压(Portalhypertension)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆汁酸性腹泻(Bileaciddiarrhea)、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)等与胆汁分泌有关的疾病(DrrugDiscoveryToday.Volume17，Numbers17/18，2012)。然而，胆酸类化合物OCA在临床上已经出现比较明显的副作用：一是瘙痒副作用比较严重，OCA组141例患者中有33例(23％)发生瘙痒，而安慰剂组142例患者中有9例(6％)出现瘙痒(P＜0.0001)；二是升高了低密度脂蛋白胆，这可能会带来一些不可接受的副作用。因此，开发一种非胆酸类的小分子FXR激动剂，可能可以在保持药效的同时避免OCA的瘙痒、低密度脂蛋白增加等副作用。大量的文献已经报道了各种FXR小分子激动剂：WO2000037077、WO2008025539、Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)2595-2598、Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)4733-4739、WO2009012125、WO2011020615、WO2012087519、WO2013007387。虽然这些FXR激动剂已经显示了一些激动活性，但这些化合物各自都存在一些缺点，如FXR激动剂GW4064，其生物利用度低、半衰期短；其结构中的反式二苯乙烯是潜在的毒性基团(toxicology，1981，22(2)，149-160；ToxicolAppl.Pharmacol.2000，167(1)，46-54)；反式二苯乙烯中的烯键对于紫外光不稳定，从而也存在潜在的毒性问题。因此，有必要开发一些新型的FXR激动剂，改善成药性质。本专利技术提供的这类螺环类化合物，其成药性质通常优于GW4064，其化学结构式如下所示。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有FXR激动剂成药性方面的不足，提供一类新的能够改善成药性质的化合物，更适用于治疗、抑制或改善法尼醇X受体介导的疾病。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案：一种式(I)的化合物，其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基酸共轭物：其中，R1选自5-10元芳环基或5-10元杂芳环基，其中，每一个基团可被1-3个R4取代；R2选自氢、C1-3烷基、卤C1-3烷基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基可被C1-3烷基、卤C1-3烷基取代；Z选自5-10元芳环基或5-10元杂芳环基，其中，每一个基团可被1-3个R4取代；R3选自-CO2R5、-CONR5R6、-CONR5SO2R6、-CONR5(CR7)1-4CO2R5、-SO2R5或四唑；R4选自卤素、C1-6烷基、卤C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤C1-6烷氧基或C3-6环烷基；R5、R6、R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤C1-6烷基、C3-6环烷基或卤C3-6环烷基。根据本专利技术，R2优选为环丙基。根据本专利技术，R1优选为可被1-3个R4取代的苯基；其中，R4选自卤素、C1-6烷基、卤C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤C1-6烷氧基或C3-6环烷基。根据本专利技术，Z优选为苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、恶唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、眯唑[1，2-a]吡啶基、吡咯[1，2-b]吡嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基，其中，每一个基团可被1-3个R4取代；所述的R4选自卤素、C1-6烷基、卤C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤C1-6烷氧基或C3-6环烷基。根据本专利技术，R3优选为-CO2R5，其中，R5选自氢或C1-6烷基，更优选地，R5独选自氢。根据本专利技术，典型的化合物举例如下：3-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)苯甲酸4-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)苯甲酸6-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)烟酸2-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸5-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸5-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)-1-萘甲酸6-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸及其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基酸共轭物。本专利技术进一步提供所述化合物的甘氨酸、牛磺酸或酰基葡糖苷酸共轭物。本专利技术还进一步提供所述化合物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体和溶剂化物中的一种或多种在制备胆汁调节分泌调节剂或FXR核受体活性调节剂中的应用。本专利技术进一步提供所述化合物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体和溶剂化物中的一种或多种在制备预防和/或治疗胆固醇性胆结石症、原发性胆汁性肝硬化、门静脉高压、非酒精性脂肪肝炎、胆汁酸性腹泻、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎或动脉粥样硬化，或者与胆汁分泌有关疾病的药物中的应用。本专利技术进一步提供一种药物组合物，其包括第一治疗剂和药学可接受基质，其中第一治疗剂为选自本专利技术所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体和溶剂化物中的一种或多种的组合。进一步地，所述药物组合物还可以包括第二治疗剂，所述第二治疗剂为选自治疗胆汁淤积等药物中的一种或多种的组合。本专利技术还提供一种用所述组合物预防和/或治疗胆固醇性胆结石症、原发性胆汁性肝硬化、门静脉高压、非酒精性脂肪肝炎、胆汁酸性腹泻、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎或动脉粥样硬化，或者与胆汁分泌有关疾病的方法。本专利技术中，如果无另外说明，用于本专利技术申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物，其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N‑氧化物或氨基酸共轭物：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的化合物，其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基酸共轭物：其中，R1选自5-10元芳环基或5-10元杂芳环基，其中，每一个基团可被1-3个R4取代；R2选自氢、C1-3烷基、卤C1-3烷基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基可被C1-3烷基、卤C1-3烷基取代；Z选自5-10元芳环基或5-10元杂芳环基，其中，每一个基团可被1-3个R4取代；R3选自-CO2R5、-CONR5R6、-CONR5SO2R6、-CONR5(CR7)1-4CO2R5、-SO2R5或四唑；R4选自卤素、C1-6烷基、卤C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤C1-6烷氧基或C3-6环烷基；R5、R6、R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤C1-6烷基、C3-6环烷基或卤C3-6环烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2选自环丙基。3.如权利要求1-2所述的化合物，其特征在于，R1选自可被1-3个R4取代的苯基；其中，R4选自卤素、C1-6烷基、卤C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤C1-6烷氧基或C3-6环烷基。4.如权利要求1-3所述的化合物，其特征在于，Z选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、恶唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、咪唑[1，2-a]吡啶基、吡咯[1，2-b]吡嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基，其中，每一个基团可被1-3个R4取代；所述的R4选自卤素、C1-6烷基、卤C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤C1-6烷氧基或C3-6环烷基。5.如权利要求1-4述的化合物，其特征在于，R3选自-CO2R5，其中，R5选自氢或C1-6烷基。6.如权利要求1-5所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：3-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)苯甲酸4-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)苯甲酸6-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)烟酸2-(5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李小川，
申请(专利权)人：宁波百纳西药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33