呫吨酮磺酰胺衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及化合物技术领域，具体公开了呫吨酮磺酰胺衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术所述呫吨酮磺酰胺衍生物具有式1所示结构通式，其中R选自烷基、H‑、MeO‑、卤素取代基、AcNH‑、HO‑或H

Xanthone sulfonamide derivatives and preparation method and application thereof

The present invention relates to the technical field of compounds, in particular discloses xanthone sulfonamide derivatives and preparation method and application thereof. The invention of the xanthone sulfonamide derivatives having Formula 1 structural formula, wherein R is selected from H, MeO, alkyl, halogen substituent, AcNH, HO or H

【技术实现步骤摘要】
呫吨酮磺酰胺衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及化合物
，更具体的说是涉及呫吨酮磺酰胺衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
Ⅱ型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病，90％以上的糖尿病患者均属于此类型。α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类治疗Ⅱ型糖尿病的药物，目前上市药物有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，均为糖类化合物或糖衍生物。其副作用较小，不良反应主要包括胃胀气和腹泻。有文献证明，阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇抑制α-葡萄糖苷酶活性较低，这导致在用药时其需要用的量将会更大，导致副作用的可能性更高。目前上市的α-葡萄糖苷酶药物有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，均为糖类化合物或糖衍生物。它们的合成困难，产率较低，成本高。例如，阿卡波糖由发酵所得，收率低，杂质多且分离困难；伏格列波糖可以通过全合成或微生物发酵+半合成的方法制备，但合成路线长，产率较低；米格列醇的生物合成有两种方式：一是先由野尻霉素或1-脱氧野尻霉素产生菌发酵，制备获得野尻霉素或1-脱氧野尻霉素，然后再经过化学合成方法获得米格列醇；二是应用氧化葡糖酸菌转化制备米格列醇关键中间体N-取代-1-脱氧野尻霉素，其主要通过化学合成-生物转化-化学合成的方法来制备。呫吨酮(Xanthone)类化合物是一类含苯并吡喃骨架的化合物，含呫吨酮骨架的化合物在自然界尤其是植物中广泛存在，例如常见的山竹素(Mangostin)在山竹全株植物中均有分布。同时，呫吨酮衍生物在多子科植物、金丝桃科植物等植物中，在部分鸢尾科植物的果实中也有存在。呫吨酮衍生物的活性丰富。在呫吨酮的各类衍生物中，多羟基呫吨酮具有更优良的生物活性，如抗微生物(细菌、真菌)、抗HIV病毒、抗肿瘤等活性。同时，有相关文献报道了若干系列的呫吨酮衍生物的合成及其α-葡萄糖苷酶抑制活性，为了进一步增加降血糖药物种类和治疗糖尿病的用药选择，研发具有更加优良的α-葡萄糖苷酶抑制活性的呫吨酮衍生物十分必要。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种呫吨酮磺酰胺衍生物及其制备方法，使得所述呫吨酮磺酰胺衍生物具有优异的α-葡萄糖苷酶抑制活性，并且制备过程简便，反应路线清晰，可以应用到降血糖药物的制备中。为实现上述专利技术目的，本专利技术提供如下技术方案：一种呫吨酮磺酰胺衍生物，具有式1所示结构通式：其中，R选自烷基、H-、MeO-、卤素取代基、AcNH-、HO-或H2N-。在本专利技术的具体实施方式中，所述式1化合物具有式2所示通式或式3所示通式：其中，R选自烷基、H-、MeO-、卤素取代基、AcNH-、HO-或H2N-。作为优选，所述烷基为C1-C3的烷基；更优选地，所述C1-C3的烷基为CH3-。作为优选，所述卤素取代基为F-、Cl-或Br-。体外药理实验表明，本专利技术所述呫吨酮磺酰胺衍生物对α-葡萄糖苷酶有较好的抑制作用，其IC50值至少与阳性对照1-脱氧野尻霉素(强效α-葡萄糖苷酶抑制剂)的抑制效果相当，这些化合物中，当R选自MeO-或HO-时具有极强的糖苷酶抑制活性，IC50值仅0.4和0.5μM。基于上述优异的活性，本专利技术提供了所述呫吨酮磺酰胺衍生物在制备降血糖药物中的应用。此外，本专利技术还提供了具有式1结构通式的呫吨酮磺酰胺衍生物的制备方法，由式4化合物与式5化合物进行磺酰化反应，生成式1化合物；其中，R选自烷基、H-、卤素取代基、MeO-或AcNH-。在本专利技术的具体实施方式中，所述式5化合物为6-氨基-1,3-二羟基-9H-呫吨-9-酮或7-氨基-1,3-二羟基-9H-呫吨-9-酮，结构式如下：6-氨基-1,3-二羟基-9H-呫吨-9-酮7-氨基-1,3-二羟基-9H-呫吨-9-酮同时，针对R选自HO-或H2N-的情形，本专利技术也提供了对应的制备方法，由上述制备方法制备的R选自MeO-或AcNH-的式1化合物进行取代反应，生成R选自HO-或H2N-的式1化合物。由以上技术方案可知，本专利技术以磺酰氯类化合物和氨基呫吨酮为反应原料，通过简便的磺酰化反应和取代反应，制备出一系列具有相同活性单元的呫吨酮磺酰胺衍生物，其具备较强的α-葡萄糖苷酶抑制活性，能够应用于降血糖药物的制备中，为糖尿病患者提供了更多和更好地用药选择。具体实施方式本专利技术公开了一种呫吨酮磺酰胺衍生物及其制备方法和应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术。本专利技术所述化合物及其制备方法和应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。依据本专利技术所述呫吨酮磺酰胺衍生物的结构通式，在本专利技术具体实施方式中提供了如下18个具体化合物结构式及其简称：同时，本专利技术还提供了上述18个化合物的制备方案：(1)N-(6,8-二羟基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(6-Me化合物)将过量的对甲基苯磺酰氯与6-氨基-1,3-二羟基-9H-呫吨-9-酮混合，在无水无氧条件下加入干燥重蒸的吡啶，室温下反应。将反应混合液倾入盐酸中，固体抽滤后溶于甲醇，加入氢氧化钠溶液中回流，除去大部分溶剂后将体系倾入饱和氯化钠溶液中，抽滤、干燥、柱层析，得白色固体目标产物，分子式C20H15NO6S，分子量397.4，中文名：N-(6,8-二羟基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，英文名：N-(6,8-dihydroxy-9-oxo-9H-xanthen-3-yl)-4-methylbenzenesulfonamide，反应路线如下：(2)N-(6,8-二羟基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)苯磺酰胺(6-H化合物)其合成方法的工艺步骤与6-Me的合成方法相同，区别为将对反应原料甲基苯磺酰氯换为苯磺酰氯即可，目标产物为白色固体，分子式C19H13NO6S，分子量383.4。中文名：N-(6,8-二羟基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)苯磺酰胺，英文名：N-(6,8-dihydroxy-9-oxo-9H-xanthen-3-yl)-benzenesulfonamide，反应路线如下：(3)N-(6,8-二羟基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(6-OMe化合物)其合成方法的工艺步骤与6-Me的合成方法相同，区别为将对反应原料甲基苯磺酰氯换为对甲氧基苯磺酰氯即可，目标产物为白色固体，分子式C20H15NO7S，分子量413.4。中文名：N-(6,8-二羟基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，英文名：N-(6,8-dihydroxy-9-oxo-9H-xanthen-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide，反应路线如下：(4)N-(6,8-二羟基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-4-溴苯磺酰胺(6-Br化合物)其合成方法的工艺步骤与6-Me的合成方法相同，区别为将对反应原料甲基苯磺酰氯换为对溴苯磺酰氯即可，目标产物为浅黄色固体，分子式C19H12BrNO6S，分子量462.2，中文名：N-(6,8-二羟基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-4-溴苯磺酰胺，英文名：N-(6,8-dihydrox本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种呫吨酮磺酰胺衍生物，其特征在于，具有式1所示结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种呫吨酮磺酰胺衍生物，其特征在于，具有式1所示结构通式：其中，R选自烷基、H-、MeO-、卤素取代基、AcNH-、HO-或H2N-。2.根据权利要求1所述呫吨酮磺酰胺衍生物，其特征在于，具有式2所示结构通式：其中，R选自烷基、H-、MeO-、卤素取代基、AcNH-、HO-或H2N-。3.根据权利要求1所述呫吨酮磺酰胺衍生物，其特征在于，具有式3所示结构通式：其中，R选自烷基、H-、MeO-、卤素取代基、AcNH-、HO-或H2N-。4.根据权利要求1-3任意一项所述呫吨酮磺酰胺衍生物，其特征在于，所述烷基为C1-C3的烷基。5.根据权利要求4所述呫吨酮磺酰胺衍生物，其特征在于，所述C1-C3的烷基为CH3-。6.根据权利要求1-3任意一项所述呫...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪波，段文迪，曹警予，杨至蓉，崔金凤，陈悠南，王璟，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44