一种离子液体及利用其合成Thiazovivin的方法技术

本发明专利技术提供一种用于合成Thiazovivin的离子液体，属于有机合成技术领域。所述离子液体具有如下通式1所示的结构：

Ionic liquid and method for synthesizing Thiazovivin by using the same

The invention provides an ionic liquid used for synthesizing Thiazovivin, which belongs to the technical field of organic synthesis. The ionic liquid has a structure as shown in general 1:

【技术实现步骤摘要】
一种离子液体及利用其合成Thiazovivin的方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种离子液体及利用其合成Thiazovivin的方法。
技术介绍
Thiazovivin(1)是一种新型ROCK抑制剂，能显著增强人胚胎干细胞(hESCs)的存活，使其被酶解后的存活增强30多倍，在无细胞试验中其IC50为0.5μM。此外，Thiazovivin也能够有效抑制E-钙粘蛋白的内吞作用，从而稳定细胞表面的E-钙粘蛋白，并使细胞-细胞相互作用恢复，来保护hESCs在细胞外基质(ECM)缺乏的悬浮液中免于死亡。Thiazovivin(1)的结构式如图1所示。目前报道的Thiazovivin合成方法有固相合成法(WO2010065721)和化学合成法(SyntheticCommunications1,43:2876-2882,2013)两种。固相合成法中的反应属于异相反应，反应物的活性要比在均相体系中的低，常常需要使用大大过量的反应试剂促使反应完全，且不能使用常规的分析手段如薄层色谱﹑核磁共振﹑质谱等实时监测反应进程；而化学合成法步骤繁琐，后处理复杂，产物的分离纯化需要频繁的柱层析操作，费时费力。这两种方法的局限性使得市场上Thiazovivin的价格始终居高不下(>2万元/克)。因此，本领域亟需开发出新的合成方法来制备Thiazovivin，以提高合成效率、降低生产成本。离子液体(Ionicliquid，IL)是一种在室温或接近室温下呈液态，由有机阳离子和有机或无机阴离子组成的盐，也称低温熔融盐。离子液体的可设计性强，由于构成它的阴离子和阳离子的可选择范围大，因此可以根据需要，简单改变离子的构成就可以调控它的熔点、粘度、密度、溶解性等物理化学特性。一般情况下，离子液体具有良好的热稳定性、不挥发、不可燃性、不爆炸及低毒性，因而在有机合成中是环境友好的。然而，采用离子液枝载技术合成Thiazovivin，本领域尚未见此类报道。
技术实现思路
针对本领域存在的如上所述的Thiazovivin现有合成方法操作复杂、监控困难以及成本太高等问题，本专利技术提供一种利用离子液枝载技术合成Thiazovivin的方法。本专利技术的技术方案如下：本专利技术首先提供一种用于合成Thiazovivin的离子液体，其具有如下通式1所示的结构：其中R选自x选自Cl、Br、I、BF4、PF6、ClO4、H2PO4、TS、ClO4、Lac、OAc、DCA、HSO4、NO3、HSO4、TFMS、NTF2、TSA、FSI；n为0-10中的任意自然数。上述通式中，碳链可以缩短或变长，而苯环部分是必须的，因为这种结构可以在脱除离子液的时候通过TFA(三氟乙酸)选择性脱掉离子液体而不影响连接在N原子上的另一个苄基；理论上，这部分结构可以为任何形式，在本专利技术优选的实施例中提供的咪唑型的离子液体，阴离子用的PF6，除此之外，还有很多阴离子，例如：Cl、Br、I、BF4、PF6、ClO4、H2PO4、TS、ClO4、Lac、OAc、DCA、HSO4、NO3、HSO4、TFMS、NTF2、TSA、FSI；都可以跟咪唑形成离子液体。在本专利技术最优选的实施例中，所述离子液体为式3所示的化合物3本专利技术的一些具体地实施例还提供制备所述的离子液体的方法，其特征在于，包括：(1)将1,6-二甲氧基-4-羟甲基苯甲醛﹑碳酸钾和1,3-二溴丙烷在干燥的丙酮溶剂中搅拌回流进行反应直至反应完全，将反应液过滤并减压蒸干丙酮溶剂，所得混合物经柱层析分离纯化，得化合物2(2)将所述化合物2溶于干燥的乙腈溶剂中，加入N-甲基咪唑和六氟磷酸钾；将所得反应液在加热条件下搅拌回流进行反应直至反应完全，将反应液冷却至室温，过滤，减压蒸干乙腈溶剂，所得混合物用乙醚洗涤，得到所述离子液体。进一步地，上述步骤(1)中，所述1,6-二甲氧基-4-羟甲基苯甲醛﹑碳酸钾、1,3-二溴丙烷和丙酮的用量比例为：5mmol∶6mmol∶15mmol∶25ml；碳酸钾的作用是作为碱来拔除羟甲基中羟基的氢，以便于跟溴丙烷发生反应；丙酮的作用是作为反应溶剂；采用上述比值的好处是：以1,6-二甲氧基-4-羟甲基苯甲醛为标准，一般碱(碳酸钾)需要多加一点使得反应进行完全，1,3-二溴丙烷过量防止形成两分子1,6-二甲氧基-4-羟甲基苯甲醛的副产物，丙酮25mL的用量可以上下稍作浮动调整。所述搅拌回流时间为5小时，这一反应时间是经试验验证的最优选的反应时间，5小时可以使该步骤反应完全，小于5小时原料反应不完全，大于5小时则会有副产物生成；所述柱层析分离纯化的流动相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3～1∶2上述步骤(2)中，所述化合物2、乙腈、N-甲基咪唑和六氟磷酸的用量比例为：1mmol∶5ml∶1.236mmol∶1mmol；N-甲基咪唑和六氟磷酸在这一步中所起的作用是生成上述优选的离子液体中的咪唑结构的原料；所述加热条件下搅拌回流指，80℃过夜搅拌回流。这一反应条件和时间是优化得出的最佳反应温度和反应时间，过夜在化学上一般指反应12小时。用乙醚洗涤3-4次的作用是：为了除掉化合物2或者咪唑等未反应完的原料，而离子液体是不溶于乙醚的。基于上述离子液体，本专利技术另一方面还提供一种合成Thiazovivin的方法，包括如下步骤：(1)将所述离子液体与苄胺连接得到化合物4；(2)将上述化合物4与2-溴噻唑-4-羧酸进行酰化反应得到化合物5；(3)上述化合物5与4-氨基嘧啶进行胺化反应得到化合物6；(4)将上述化合物6中的离子液体去掉即可得到所述Thiazovivin；本专利技术最大的贡献是：采用所述离子液体作为合成Thiazovivin过程中的载体，并提供了一种全新结构的专用于合成Thiazovivin的离子液体化合物。采用所述离子液体合成Thiazovivin，除了便于跟踪监测反应是否进行完全，与现有合成方法相比，还具有成本低廉、原材料获得便捷、操作简单、产率较高等优势，对于量产Thiazovivin具有重要意义。在本专利技术一些具体的实施例中，所述离子液体为式3所示的化合物3在一些实施例中，上述步骤(1)中的连接指，将所述离子液体﹑苄胺﹑氰基硼氢化钠溶于干燥的甲醇溶剂，将所得反应液搅拌至反应完全，去除甲醇溶剂，再溶于二氯甲烷溶剂，依次用1MHCl﹑饱和NaHCO3以及饱和NaCl萃洗，所得有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干二氯甲烷溶剂，得到包含所述化合物4的中间产物。上述步骤中，氰基硼氢化钠是苄胺和IL发生还原胺化反应所必需的试剂；依次用盐酸、NaHCO3、NaCl萃洗的目的在于：作为化学反应后处理的标准操作，盐酸是用来使得反应混合物中的碱性物质如苄胺成盐，使其溶于水中除掉；饱和NaHCO3是为了洗掉多余的盐酸，饱和NaCl是为了洗掉多余的无机盐；优选地，所述离子液体﹑苄胺﹑氰基硼氢化钠、甲醇、二氯甲烷的用量比例为1mmol∶2mmol∶4mmol∶10ml∶20ml；这一比值是优化出来的最佳反应原料配比，可以保证产率；上述比值可以稍微变化，但是可能导致产率会有所降低；所述搅拌指，室温下搅拌12小时。在一些实施例中，上述步骤(2)中的酰化反应指，将所述化合物4溶于四氢呋喃溶剂，加入1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于合成Thiazovivin的离子液体，其特征在于，所述离子液体具有如下通式1所示的结构：

【技术特征摘要】
2016.08.23 CN 20161070550951.用于合成Thiazovivin的离子液体，其特征在于，所述离子液体具有如下通式1所示的结构：其中R选自x选自Cl、Br、I、BF4、PF6、ClO4、H2PO4、TS、ClO4、Lac、OAc、DCA、HSO4、NO3、HSO4、TFMS、NTF2、TSA、FSI；n为0-10中的任意自然数。2.根据权利要求1所述的离子液体，其特征在于，所述离子液体为式3所示的化合物33.制备权利要求2所述的离子液体的方法，其特征在于，包括：(1)将1,6-二甲氧基-4-羟甲基苯甲醛﹑碳酸钾和1,3-二溴丙烷在干燥的丙酮溶剂中搅拌回流进行反应直至反应完全，将反应液过滤并减压蒸干丙酮溶剂，所得混合物经柱层析分离纯化，得化合物2(2)将所述化合物2溶于干燥的乙腈溶剂中，加入N-甲基咪唑和六氟磷酸钾；将所得反应液在加热条件下搅拌回流进行反应直至反应完全，将反应液冷却至室温，过滤，减压蒸干乙腈溶剂，所得混合物用乙醚洗涤，得到所述离子液体。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述1,6-二甲氧基-4-羟甲基苯甲醛﹑碳酸钾、1,3-二溴丙烷和丙酮的用量比例为：5mmol∶6mmol∶15mmol∶25ml；所述搅拌回流时间为5小时；所述柱层析分离纯化的流动相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3～1∶2步骤(2)中，所述化合物2、乙腈、N-甲基咪唑和六氟磷酸的用量比例为：1mmol∶5ml∶1.236mmol∶1mmol；所述加热条件下搅拌回流指，80℃过夜搅拌回流。5.一种合成Thiazovivin的方法，其特征在于，采用权利要求1或2所述的离子液体和/或权利要求3或4所述方法制备得到的离子液体，进行如下步骤：(1)将所述离子液体与苄胺连接得到化合物4；(2)将上述化合物4与2-溴噻唑-4-羧酸进行酰化反应得到化合物5；(3)上述化合物5与4-氨基嘧啶进行...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴培星，宋楠，李纯玲，韩涛，刘中奇，刘春晖，陈翠翠，
申请(专利权)人：中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所，北京天之泰生物科技有限公司，北京天恩泰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：甘肃,62