一种治疗癌症药物瑞格菲尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗癌症药物瑞格菲尼中间体的制备方法，瑞格菲尼中间体为4‑(4‑氨基‑3‑三氟甲基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺，结构如式I所示，该制备方法包括：在铜盐和缚酸剂存在下，将3‑氟‑4‑氨基苯酚与4‑氯‑2‑吡啶甲酰胺盐酸盐在有机溶剂中接触反应得到瑞格菲尼中间体；

Preparation method of medicine for treating cancer with Phineas intermediates

The invention discloses a preparation method for treatment of cancer drugs with fini intermediates, intermediates for 4 Phineas repaglinide (4 amino 3 three trifluoromethyl) N methyl pyridine 2 formamide, the structure as shown in formula I, the preparation method comprises: in the presence of copper salt and binding acid, 3 fluorine 4 amino phenol and 4 chloride 2 pyridine carboxamide hydrochloride in organic solvent contact reaction intermediates with fini;

【技术实现步骤摘要】
一种治疗癌症药物瑞格菲尼中间体的制备方法
本专利技术属于药物化学制备领域，具体地，涉及一种治疗癌症药物瑞格菲尼中间体的制备方法。
技术介绍
瑞格菲尼(Regorafenib)，是有德国BayerHealthcare公司研发的新型多激酶抑制剂类抗癌药，用于治疗转移性结肠直肠癌，其化学名称为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，具体结构如下：目前，关于瑞格菲尼的合成中，广泛用到了中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，尽管对于该中间体有较多的研究，但是还普遍存在反应处理复杂，收率不高的问题。CN1721397A公开了一种瑞格菲尼的制备方法，具体地，该方法以3-氟-4-硝基苯酚和4-氯嘧啶-2-甲酸甲酯为原料，经多步得到中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。该中间体的制备与后处理复杂，产物分离困难，收率低。另外现有的瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备方法还存在反应温度高(例如100℃左右)，反应时间长等缺点。因此，为了满足瑞格菲尼巨大的市场需求，本领域仍需一种收率高、反应简单易处理的中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备方法，以保障瑞格菲尼原料的供应。
技术实现思路
鉴于现有的瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺反应过程复杂，反应处理困难以及收率不高的问题，提出一种瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术提供一种治疗癌症药物瑞格菲尼中间体的制备方法，所述瑞格菲尼中间体为4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，结构如式I所示，该制备工艺包括：在铜盐和缚酸剂存在下，将3-氟-4-氨基苯酚与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐在有机溶剂中接触反应得到瑞格菲尼中间体；为了进一步提高反应的收率，优选地，3-氟-4-氨基苯酚与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐、铜盐以及缚酸剂的摩尔用量为1：0.8～1：0.02～0.2：2～8。进一步优选地，3-氟-4-氨基苯酚与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐、铜盐以及缚酸剂的摩尔用量为1：0.9～1：0.05～0.1：3～5。在本专利技术中，加入铜盐除了能够催化反应外，还能稳定4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐底物，使得在大量缚酸剂存在下，即使高温反应，N-甲基也不会脱落，从而避免造成不必要的后处理麻烦。在本专利技术中，所述有机溶剂优选为非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等。优选地，所述铜盐为铜(I)盐，进一步优选地，所述铜盐为碘化亚铜或溴化亚铜。在本专利技术中，所述缚酸剂可以为常规的有机碱或者无机碱，而有机碱为增加反应后处理负担，因此，优选无机碱，例如可以为碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾等，优选为磷酸钾，是因为磷酸钾时，该反应最为彻底，副反应也更少。在本专利技术中，提高反应温度会加快反应的速度以及反应程度，而过高温度时，容易引起副反应，例如底物分子间发生偶联等，优选地，所述接触反应的条件包括：反应温度为85～100℃，反应时间为5～10小时。通过本专利技术的制备工艺得到的瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，参考现有技术，作为起始原料很容易的得到瑞格菲尼。本专利技术提供的瑞格菲尼中间体的制备工艺，使用磷酸钾以及铜盐，使得反应高收率的得到目标产物，同时，即使较高温度，底物也能稳定存在，减少副反应的发生；该制备工艺操作简单，易于工业化。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。实施例1瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备在三口烧瓶中，加入3-氟-4-氨基苯酚12.7g和碘化亚铜0.95g、磷酸钾63.7g，开启搅拌加热至85℃，然后分三批将4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐18.6g加入反应体系中，保持温度继续反应6小时在N,N-二甲基甲酰胺中接触反应得到瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺21.4g，收率91.1％。MS(ESI)：m/z[M+H]+262.10。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ：8.81(q,1H),8.50(d,1H),7.41(d,1H),7.13(dd,1H),7.07(dd,1H),6.97(t,1H),6.87(dd,1H),5.50(brs,2H),2.80(d,3H)。。实施例2瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备在三口烧瓶中，加入3-氟-4-氨基苯酚12.7g和碘化亚铜1.9g、磷酸钾106.1g，开启搅拌加热至90℃，然后分三批将4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐18.6g加入反应体系中，保持温度继续反应5小时在N,N-二甲基甲酰胺中接触反应得到瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺21.2g，收率90.3％。实施例3瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备在三口烧瓶中，加入3-氟-4-氨基苯酚12.7g和碘化亚铜0.95g、碳酸钾55.2g，开启搅拌加热至100℃，然后分三批将4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐20.7g加入反应体系中，保持温度继续反应7小时在N,N-二甲基甲酰胺中接触反应得到瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺23.5g，收率89.9％。实施例4瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备在三口烧瓶中，加入3-氟-4-氨基苯酚12.7g和溴化亚铜2.2g、碳酸钠21.2g，开启搅拌加热至90℃，然后分三批将4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐18.6g加入反应体系中，保持温度继续反应7小时在N,N-二甲基甲酰胺中接触反应得到瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺20.2g，收率86.2％。实施例5瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备在三口烧瓶中，加入3-氟-4-氨基苯酚12.7g和碘化亚铜0.38g、磷酸钾127.4g，开启搅拌加热至100℃，然后分三批将4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐16.6g加入反应体系中，保持温度继续反应9小时在N,N-二甲基甲酰胺中接触反应得到瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺17.8g，收率85.1％。实施例6瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备在三口烧瓶中，加入3-氟-4-氨基苯酚12.7g和碘化铜1.6g、磷酸钾63.7g，开启搅拌加热至100℃，然后分三批将4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐18.6g加入反应体系中，保持温度继续反应12小时在N,N-二甲基甲酰胺中接触反应得到瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗癌症药物瑞格菲尼中间体的制备方法，其特征在于，瑞格菲尼中间体为4‑(4‑氨基‑3‑三氟甲基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺，结构如式I所示，该制备方法包括：在铜盐和缚酸剂存在下，将3‑氟‑4‑氨基苯酚与4‑氯‑2‑吡啶甲酰胺盐酸盐在有机溶剂中接触反应得到瑞格菲尼中间体；

【技术特征摘要】
1.一种治疗癌症药物瑞格菲尼中间体的制备方法，其特征在于，瑞格菲尼中间体为4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，结构如式I所示，该制备方法包括：在铜盐和缚酸剂存在下，将3-氟-4-氨基苯酚与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐在有机溶剂中接触反应得到瑞格菲尼中间体；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，3-氟-4-氨基苯酚与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐、铜盐以及缚酸剂的摩尔用量为1：0.8～1：0.02～0.2：2～8。3.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕燕华，
申请(专利权)人：青岛辰达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37