本发明专利技术涉及医药化工中间体技术领域，尤其是一种6‑苯甲酰基‑1H‑吲哚的制备方法，通过以廉价易得的6‑吲哚甲酸为原料，经过酰胺化反应、格氏反应后，得到6‑苯甲酰基‑1H‑吲哚，其收率可达到74％，其反应条件温和，中间体以及最终产品，经过萃取、减压蒸发、打浆、抽滤等步骤就能够实现纯化，后续纯化处理难度较低，制备成本较低，而且还避免了易燃易爆原料的应用，降低了危险系数，易于实现工业化。
A preparation method of 6 benzoyl 1H indole
The present invention relates to the technical field of pharmaceutical and chemical intermediates, in particular to a method of preparing 6 benzoyl 1H indole, by using cheap 6 indole acid as raw material, through amidation reaction, Grignard reaction, 6 benzoyl 1H indole, its yield can be at 74%, the reaction conditions are mild, intermediate and final products, after extraction, vacuum evaporation, pulping, filtering and so on step to achieve purification, purification treatment difficulty is low, the production cost is low, but also to avoid the application of inflammable and explosive materials, reduce the risk coefficient and easy realization of industrialization.
【技术实现步骤摘要】
一种6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法
本专利技术涉及医药化工中间体
，尤其是一种6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法。
技术介绍
吲哚类化合物是重要的杂环化合物，具有独特的化学结构，其具有重要的化学活性，使得不仅在农药、医药、染料、饲料、食品以及添加剂等领域得到了应用，而且还在很多有机合成中作为常见的中间体。6-苯甲酰基-1H-吲哚，其结构中的碳基的活泼性较高，能够与许多官能团反应，并且吲哚环的其他位置上的活泼性也较强，能够在这些位置上引入其他官能团，使得其作为医药化工的重要中间体。目前，对于6-苯甲酰基-1H-吲哚的合成研究还相对较少，经过检索，其合成路线有：(1)以6-溴吲哚和N-甲基-N-甲基苯甲酰胺为原料，在氢化钾四氢呋喃溶液中，经叔丁基锂取代；(2)以4-氯-3-硝基二苯甲酮和三甲基硅乙炔为原料，经过双三苯基磷二氯化钯催化、甲醇加成、Pd/C和氢气还原、关环一系列反应得到目标产物。但无论是第一种方案，还是第二种方案，在制备6-苯甲酰基-1H-吲哚时，均存在杂质较多，产品分离较为困难，收率较低，采用的原料较为昂贵，成本较高，同时，部分原料属于易燃易爆物品，如叔丁基锂和氢化钾，在处理过程中的危险性较高等问题。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本专利技术提供一种6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法。具体是通过以下技术方案得以实现的：合成路线如下：具体在制备过程中，包括以下步骤：(1)将缚酸剂加入溶剂a中，得到溶液；并向溶液中加入酰胺化反应试剂和缩合剂，再在氮气保护下加入6-吲哚甲酸，在室温下反应2-6h，即得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚；(2)将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚溶于溶剂b中，氮气保护下，加入格氏试剂，在30-65℃下反应0.5-3h，再加入盐酸，反应1-3h，即得6-苯甲酰基-1H-吲哚。所述的缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉。所述的溶剂a为N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。所述的缩合剂为HATU、三光气或EDC。所述的溶剂b为四氢呋喃；所述的格氏试剂为苯基氯化镁或苯基溴化镁。所述的酰胺化反应试剂为二甲羟胺盐酸盐。所述的缚酸剂，加入量与6-吲哚甲酸的摩尔比为2-5:1；所述的酰胺化反应试剂与6-吲哚甲酸的摩尔比为1.2-3:1；所述的缩合剂与6-吲哚甲酸的摩尔比为1-2:1。所述的格氏试剂与6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的摩尔比为1-2:1；所述的盐酸与6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的摩尔比为1-3:1。在上述步骤(1)完成后，将反应液倒入水中，使得在水中析出固体，抽滤，真空干燥得到6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚。在上述步骤(2)完成后，加入纯水，萃取剂进行萃取，并进行两次萃取，合并两次萃取的有机相，采用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠或与无水硫酸钠具有同等性质的物料干燥，减压蒸出溶剂，得到目标产物。本专利技术的有益效果：本专利技术通过以廉价易得的6-吲哚甲酸为原料，经过酰胺化反应、格氏反应后，得到6-苯甲酰基-1H-吲哚，其收率可达到74％，其反应条件温和，中间体以及最终产品，经过萃取、减压蒸发、打浆、抽滤等步骤就能够实现纯化，后续纯化处理难度较低，制备成本较低，而且还避免了易燃易爆原料的应用，降低了危险系数，易于实现工业化。具体实施方式下面结合具体的实施方式来对本专利技术的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。实施例1A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制备在250mL三口瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(24.9g，192.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，缓慢加入二甲羟胺盐酸盐(7.9g，80.7mmol)和HATU(23.6g，62.1mmol)，氮气保护下，缓慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室温反应5h，反应完毕，反应液倒入水中即析出固体，抽滤，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.6g，收率为83.7％。B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备在100mL三口瓶中，将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.6g，51.9mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，氮气保护下，缓慢加入2mol/L的苯基氯化镁溶液(14.2g，103.8mmol)，50℃反应1h，缓慢滴加1mol/L的盐酸溶液(1.9g，51.9mmol)，继续反应2h。反应完毕，加入纯水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.5g，收率为83.0％。1HNMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。实施例2A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制备在250mL三口瓶中，加入三乙胺(32.1g，248.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，缓慢加入二甲羟胺盐酸盐(9.1g，93.1mmol)和HATU(28.3g，74.5mmol)，氮气保护下，缓慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室温反应5h，反应完毕，反应液倒入水中即析出固体，抽滤，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.7g，收率为84.3％。B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备在100mL三口瓶中，将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.7g，52.3mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，氮气保护下，缓慢加入2mol/L的苯基氯化镁溶液(14.3g，104.7mmol)，50℃反应1h，缓慢滴加1mol/L的盐酸溶液(3.8g，104.7mmol)，继续反应2h。反应完毕，加入纯水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.7g，收率为84.1％。1HNMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。实施例3A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制备在250mL三口瓶中，加入N-甲基吗啉(20.1g，155.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，缓慢加入二甲羟胺盐酸盐(9.1g，93.1mmol)和HATU(28.3g，62.1mmol)，氮气保护下，缓慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室温反应5h，反应完毕，反应液倒入水中即析出固体，抽滤，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.3g，收率为81.6％。B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备在100mL三口瓶中，将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.3g，50.7mmol)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种6‑苯甲酰基‑1H‑吲哚的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
【技术特征摘要】
1.一种6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，合成路线如下：2.如权利要求1所述的6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将缚酸剂加入溶剂a中，得到溶液；并向溶液中加入酰胺化反应试剂和缩合剂，再在氮气保护下加入6-吲哚甲酸，在室温下反应即得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚；(2)将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚溶于溶剂b中，氮气保护下，加入格氏试剂，在30-65℃下反应后，再加入盐酸继续保温反应，即得6-苯甲酰基-1H-吲哚。3.如权利要求1或2所述的6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉。4.如权利要求1或2所述的6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，所述的溶剂a为N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。5.如权利要求1或2所述的6-苯甲酰基-1...
【专利技术属性】
技术研发人员：周志旭，吴明圆，刘卓，刘力，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52
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