一种用于治疗皮肤创面的组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于蛋白质/多肽药物技术领域，提供了一种应用于皮肤创面的药物组合物及其制备方法。该组合物包括纤维细胞生长因子21(FGF21)、表皮生长因子(EGF)、银杏叶总黄酮和干细胞。另外，本发明专利技术还提供了包括该药物组合物的药物制剂和应用。

Composition for treating skin wound and preparation method thereof

The invention belongs to the technical field of protein / polypeptide medicine, and provides a medicine composition applied to skin wound and a preparation method thereof. The composition comprises fibroblast growth factor 21 (FGF21), epidermal growth factor (EGF), total flavonoids of Ginkgo leaves and stem cells. In addition, the invention provides a pharmaceutical preparation and an application comprising the pharmaceutical composition.

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗皮肤创面的组合物及其制备方法
本专利技术属于蛋白质/多肽药物
，具体而言，本专利技术涉及一种包含FGF-21的药物组合物，其用于治疗皮肤创面。另外，本专利技术还涉及包括该药物组合物的药物制剂和应用等。
技术介绍
皮肤，人体最大的器官，不仅作为人体的第一道物理防线，保护机体免受外来因素的侵害，同时具备许多生物学功能，例如免疫监视、自我修复等。烧伤、烫伤、糖尿病和压疮等疾病使皮肤的完整性遭到破坏，引起多种严重不良后果。皮肤损伤是医学界最普遍、最繁重的问题，给患者带来严重的心理负担和沉重的经济负担。在我国，每年有数百万急性创伤病例，包括烧烫伤、手术伤口、外伤等。据统计，每年我国创面修复与再生治疗需求高达1亿人次左右。损伤使组织暴露在环境中，增加病人感染的可能性，造成体液流失，电解质紊乱。皮肤创面愈合也是一个高度复杂、需要多因素共同协调的动态过程。此过程涉及多个不同、部分重叠的阶段，因此涉及的药物可能会非常多。例如，中国专利申请第201310083149号公开了一种促进皮肤组织快速生长修复的生物制剂，其特征在于，包含如下重量比的组分：活性生长因子群及营养成份20-50份和生物总黄酮1份，所述的活性生长因子群及营养成份包含表皮生长因子、神经生长因子、血管内皮生长因子、干细胞生长因子、肝细胞生长因子、转化生长因子、(碱性)成纤维细胞生长因子(bFGF)、胶原蛋白、透明质酸、多肽、核酸、氨基酸。然而，本专利技术人发现，现有技术中的蛋白质类药物(也称活性生长因子群及营养成份)不但成分复杂，而且用量大，非常不容易稳定生产，难以在实践中推广应用。尤其是，现有的成纤维细胞生长因子(FibroblastGrowthFactor，FGF)家族不同成员的功能和结构各不相同，目前有23种，能确认选择其中之一已属不易。本专利技术人没有在现有技术的困难面前退缩，经过长期的艰苦研究，尤其是结合本专利技术人的经验，发现了一种包含FGF-21的成分组合，其中蛋白质类药物的用量不但少，而且明确，适合推广应用。更令人意外地，其中的FGF-21用量无需高即可取得更优异的药效，这样高效而低成本的效果更是预料之外的。而且，研究之后，本专利技术人进行检索，发现与本专利技术的成分最接近的现有技术是苏仲春等人的论文(中国病理生理杂志2013，29(2):294-301)，然而其是为了培养干细胞，而不是使用干细胞，更不是为了治疗治疗皮肤创面。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种用于治疗皮肤创面的药物组合物。外，本专利技术还提供了包括该药物组合物的药物制剂和应用等。具体而言，在第一方面，本专利技术提供了用于治疗皮肤创面的药物组合物，其包括成纤维细胞生长因子21(FGF21)、表皮生长因子(EGF)、银杏叶总黄酮和干细胞。FGF21是现有已知的，而且现有技术热衷于研究FGF21的非天然突变体，例如中国专利申请200880009653、200980130476、200980150308、201080031036、201180028014、201410150150号，而本专利技术人发现，使用人天然FGF21(即未经上述突变的FGF21)的效果更好，因此在本专利技术的具体实施方式中，FGF21是人天然FGF21。EGF也是现有已知的，在本专利技术的具体实施方式中，EGF是人天然EGF，其可以通过重组生产，如可参见中国专利申请00117272号。另外，本专利技术的EGF可以替换成酸性纤维原细胞生长因子或胰岛素样生长因子。银杏叶总黄酮又称为银杏叶总黄酮苷提取物，其通常与银杏叶总内酯提取物混合为银杏叶提取物来组合使用。本专利技术单独使用银杏叶总黄酮，其制备方法可参见中国专利申请02129905号中记载的银杏叶总黄酮苷提取物的制备方法。干细胞可以选自脂肪干细胞、骨髓干细胞、骨髓间充质干细胞、皮肤源祖细胞、脐血干细胞、外周血干细胞和表皮干细胞的一种或几种组合，优选是骨髓间充质干细胞。尽管本专利技术人认为自体的干细胞效果更佳，但是为了稳定生产和避免伦理问题，在本专利技术的具体实施方式中，干细胞是已经公开作为商品销售的Prochymal。优选本专利技术第一方面的药物组合物由成纤维细胞生长因子21(FGF21)、表皮生长因子(EGF)、银杏叶总黄酮和干细胞组成。也优选在本专利技术第一方面的药物组合物中，FGF21、EGF、银杏叶总黄酮和干细胞的比例为0.2-20μg：0.2-20μg：10-1000μg：1×105-1×107个，优选为1-3μg：1-3μg：50-150μg：5×105-1.5×106个，最优选为2μg：2μg：100μg：1×106个。尤其是本专利技术人令人意外地发现，FGF21不是越多越好，因此最优比例的FGF21不但疗效好，而且节约了FGF21的成本。在第二方面，本专利技术提供了用于治疗皮肤创面的药物制剂，其包括本专利技术第一方面的药物组合物和药学上可接受的辅料。在本文中，药学上可接受的辅料指无毒的填充剂、稳定剂、稀释剂、载体、溶剂或其他制剂辅料。例如，稀释剂、赋形剂，如微晶纤维素、甘露醇等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如淀粉、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如碳酸钙和/或碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；载体、溶剂，如水、生理盐水、高岭土、皂粘土等；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。本专利技术第一方面的药物组合物优选用生理盐水溶解或稀释。本专利技术人发现，本专利技术第一方面的药物组合物同时混合于生理盐水中，容易快速失效，因此其中各成分分别溶于生理盐水，这样可以保存更长时间。优选在本专利技术的具体实施方式中，药学上可接受的辅料是生理盐水和/或肝素-泊洛沙姆复合物。肝素-泊洛沙姆复合物是现有已知的，如参见中国专利申请201110280783号。在本专利技术的具体实施方式中，肝素-泊洛沙姆复合物刚加入到液体中的时候，在正在形成水凝胶的过程中，加入药物活性成分。肝素-泊洛沙姆复合物本身对创伤修复没有疗效，但是其能增强本专利技术第一方面的药物组合物的疗效。因此优选在本专利技术第二方面的药物制剂中，FGF21和肝素-泊洛沙姆复合物的比例为0.2-20μg：50-5000μg，优选为1-3μg：250-750μg，最优选为2μg：500μg，其其他物质的比例可以通过换算得到。在第三方面，本专利技术提供了本专利技术第一方面的药物组合物在制备用于治疗皮肤创面的药物中的应用。优选在本专利技术第三方面的应用中，皮肤创面是由烧伤、冷伤、挤压伤、刃器伤、火器伤或冲击伤造成的。也优选在本专利技术第三方面的应用中，药物是本专利技术第二方面的药物制剂。在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术第二方面的药物制剂的制备方法，其包括用生理盐水溶解或稀释FGF21、EGF、银杏叶总黄酮和干细胞，分别形成FGF21溶液、EGF溶液、银杏叶总黄酮溶液和干细胞溶液，然后混合入药学上可接受的辅料。尤其是当使用肝素-泊洛沙姆复合物的情况下，当其刚加入到液体中的时候，在正在形成水凝胶的过程中，加入FGF21溶液、EGF溶液、银杏叶总黄酮溶液和干细胞溶液。本专利技术取得的有益效果在于：所有成分的生物相容性好，无毒性，低免疫原性，可降解，至今未发现副作用和不良反映；可有效减少创伤的炎症反应，减少创伤面积，促进创面愈合，尤其对顽固性创伤(如本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗皮肤创面的药物组合物，其包括成纤维细胞生长因子21(FGF21)、表皮生长因子(EGF)、银杏叶总黄酮和干细胞，优选其由成纤维细胞生长因子21(FGF21)、表皮生长因子(EGF)、银杏叶总黄酮和干细胞组成。

【技术特征摘要】
1.用于治疗皮肤创面的药物组合物，其包括成纤维细胞生长因子21(FGF21)、表皮生长因子(EGF)、银杏叶总黄酮和干细胞，优选其由成纤维细胞生长因子21(FGF21)、表皮生长因子(EGF)、银杏叶总黄酮和干细胞组成。2.权利要求1所述的药物组合物，其中，FGF21、EGF、银杏叶总黄酮和干细胞的比例为0.2-20μg：0.2-20μg：10-1000μg：1×105-1×107个，优选为1-3μg：1-3μg：50-150μg：5×105-1.5×106个，最优选为2μg：2μg：100μg：1×106个。3.权利要求1所述的药物组合物，其中，干细胞选自脂肪干细胞、骨髓干细胞、骨髓间充质干细胞、皮肤源祖细胞、脐血干细胞、外周血干细胞和表皮干细胞的一种或几种组合，优选是骨髓间充质干细胞。4.用于治疗皮肤创面的药物制剂，其包括权利要求1-3之一所...

【专利技术属性】
技术研发人员：林丽，黄文婷，陈珺，朱晶晶，李校堃，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33