本发明专利技术公开了一种利克飞龙联合氟康唑的抗真菌产品及其应用，联合应用时利克飞龙与氟康唑的最低抑菌浓度分别为：16μg/ml、1μg/ml。本发明专利技术定量评价了利克飞龙与氟康唑的联合抗真菌作用，分析了其对氟康唑的增敏效果，并进行了静态与动态的系统评价，结果发现，利克飞龙可明显增强氟康唑抗真菌作用，并且降低FLC的最低有效浓度，降低抗真菌药物的用药量，从而降低药物的不良反应的发生。
Antifungal products and their use in combination with the dragon and fluconazole
The present invention discloses an antifungal product and its application in combination with g/ml and fluconazole, and the minimum inhibitory concentration is 16 mu g/ml and 1 mu. The quantitative evaluation of the antifungal effect of licofelone combined with fluconazole, analyses the fluconazole sensitizing effect, and the static and dynamic evaluation system, the results showed that licofelone can significantly enhance the antifungal activity of fluconazole, and reduce the minimum effective concentration of FLC, reduce the use of antifungal drugs the dosage, thereby reducing the occurrence of adverse drug reactions.
【技术实现步骤摘要】
利克飞龙联合氟康唑的抗真菌产品及其应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种利克飞龙联合氟康唑的抗真菌产品及其应用。
技术介绍
近年来，随着免疫力低下人群(恶性肿瘤、艾滋病、自身免疫病等患者)的增多，导管插管和器官移植等技术的开展，广谱抗生素、皮质激素和免疫抑制剂的广泛使用，真菌感染的发病率急剧上升(AJ.Antifungalagents:modeofactioninyeastcells.RevEspQuimioter.2006,19:130-9)。白色念珠菌是临床真菌感染中常见的分离菌，它可以造成浅表感染也可以侵入体内造成系统感染。氟康唑(fluconazole，FLC)作为安全、有效、价格低廉的抗真菌药物，对白色念珠菌有很好的疗效。但随着FLC在临床上的广泛应用，使得白色念珠菌对唑类药物的耐药性不断增高，因此寻找新的抗真菌手段迫在眉睫。新药研究与联合用药研究均是解决真菌耐药的重要途径。但新药研究周期长，成本高，而联合用药前期投入少、效果显著，受到国内外的关注。联合用药研究包括两种抗真菌药联合和非抗真菌药与抗真菌药联合。由于抗真菌药物品种有限，且新的具有抗真菌作用的药物价格昂贵且副作用明显，使得非抗真菌药物与抗真菌药物的联合应用研究备受关注。利克飞龙(licofelone)是一种环氧合酶(COX)、5-脂氧合酶(5-LOX)的双重抑制剂，是具有双重抗炎作用的非甾体抗炎药，与COX和LOX的活性位点都能结合，产生高效的抗炎作用，而且能够缓解、改善和克服NSAIDs对胃肠道、心血管系统和肾脏等毒性。目前，利克飞龙已经作为治疗骨关节炎的药物进入了三期临床实验(PayandemehrB.ACOX/5-LOXInhibitorLicofeloneRevealedAnticonvulsantPropertiesThroughiNOSDiminutioninMice.Neurochemicalresearch.2015,40:1819-28)。但是利克飞龙和氟康唑联用是否能抑制白色念珠菌的生长，目前尚无相关研究报道。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术的目的提供一种利克飞龙联合氟康唑的抗真菌产品及其在治疗耐药的白色念珠菌感染中的应用。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的第一方面，提供利克飞龙联合氟康唑在制备抗真菌产品中的用途。优选的，联合应用时，利克飞龙与氟康唑的最低抑菌浓度分别为：16μg/ml、1μg/ml。结果表明，大于16μg/ml利克飞龙与大于1μg/ml的氟康唑联合应用均有效。进一步优选的，联合应用时，利克飞龙与氟康唑的浓度分别为：16-128μg/ml、1-64μg/ml。所述真菌为耐药白色念珠菌。本专利技术的第二方面，提供一种抗真菌的药物组合物。该药物组合物包含利克飞龙和氟康唑。上述药物组合物中，利克飞龙的浓度大于或等于16μg/ml，氟康唑的浓度大于或等于1μg/ml。优选的，上述药物组合物中，利克飞龙的浓度为16-128μg/ml，氟康唑的浓度为1-64μg/ml。进一步优选的，上述药物组合物中，利克飞龙的浓度为16μg/ml，氟康唑的浓度为1μg/ml。所述真菌为耐药白色念珠菌。抗菌药物联用在体外或动物体内可表现为“无关”、“相加”、“协同”和“拮抗”四种作用，对于不同类的药物联用，由于药物的作用机制和作用方式不同，很有可能会增加毒性或因诱导灭活酶的产生或竞争同一靶位而出现拮抗作用；而且，同一类药物不一定都具有相同的作用，如头孢菌素类，一代头孢主要抗革兰氏阳性菌，三、四代头孢菌素主要抗革兰氏阴性菌，并且只有部分的三代头孢品种与四代头孢才具有抗铜绿假单胞菌的作用，因此，对于抗菌药物的联用而言，其联合使用后的抗菌效果具有极大的不可预测性。为克服白色念珠菌对氟康唑药物的耐药性，经过广泛的深入研究，本专利技术的专利技术人意外的发现，作为非抗真菌的药物，利克飞龙单用浓度小于128μg/ml时，对白色念珠菌的作用很弱或甚至没有，只有在高于128μg/ml浓度下才会对白色念珠菌产生抑菌作用；而将利克飞龙与氟康唑联用时，呈现出强大的协同抗真菌作用。本专利技术定量评价了利克飞龙与氟康唑的联合抗真菌作用，分析了其对氟康唑的增敏效果，并进行了静态与动态的系统评价。两种药物联用的浓度会影响两者的相互作用，本专利技术采用耐药白色念珠菌细胞进行研究，利用液体定量法，测定氟康唑与利克飞龙联合用药时最低有效浓度，并以FICI法选择最佳药物组合浓度及评价药物联合用药的作用；本专利技术还采用时间-杀菌曲线法评价药物联用动态抗真菌作用。本专利技术的有益效果：本专利技术为临床提供了联合用药作为治疗耐药真菌感染的治疗方案。另外，环氧合酶/脂氧合酶双效抑制剂对氟康唑的增效作用，揭示其协同作用机制可能与细胞内前列腺素E有关，为研究抗真菌药物作用的新靶点提供思路。本专利技术表明，氟康唑与利克飞龙联用时，可以产生协同抗真菌作用。对抗氟康唑耐药的白色念珠菌菌株(MICFLC>512μg/ml)时，16μg/ml的利克飞龙可以使氟康唑的最低抑菌浓度从512降到1μg/ml，浓度再增大，效果更强。本专利技术表明，破坏细胞内前列腺素E合成可能是联合抗真菌作用的机制，为新药的开发及老药新用提供可能的研究方向。本专利技术表明，利克飞龙可明显增强氟康唑抗真菌作用，并且降低FLC的最低有效浓度，减少抗真菌药物的用药量，从而降低药物的不良反应的发生。附图说明图1为氟康唑联合利克飞龙对抗CA10作用三维效果图(X轴：FLC浓度；Y轴：利克飞龙浓度；Z轴：各浓度组合下的ΔE值)；图2为氟康唑联合利克飞龙对抗CA16作用三维效果图(X轴：FLC浓度；Y轴：利克飞龙浓度；Z轴：各浓度组合下的ΔE值)；图3为氟康唑联合利克飞龙对抗CA10的时间-杀菌曲线；图4为氟康唑联合利克飞龙对抗CA16的时间-杀菌曲线。具体实施方式结合实施例对本专利技术作进一步的说明，应该说明的是，下述实施例说明仅是为了解释本专利技术，并不对其内容进行限定。实施例1：氟康唑与利克飞龙联合抗真菌作用测定1.材料1.1药品与试剂氟康唑(fluconazole，FLC)，山东诚创医药科技发展有限公司；利克飞龙(licofelone)，上海铂法姆医药科技有限公司；科玛嘉念珠菌显色培养基，郑州博赛生物工程有限公司；TTC-沙保罗琼脂，杭州天和微生物试剂有限公司；氢氧化钠，国营山东单县有机化工厂，批号940420；磷酸二氢钾，上海新宝精细化工厂，批号200602132；二甲基亚砜(DMSO)，天津市广成化学试剂有限公司；RPMI1640原料药粉，美国GIBCO公司；3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)，济南朋远生物技术有限公司；甲萘醌(Menadione)，美国Sigma公司；XTT(二甲氧唑黄)，南京旋光科技有限公司；乳酸林格氏液(复方氯化钠溶液)，山东鲁抗辰欣药业有限公司；丙酮，上海振兴化工一厂，批号200209510；XTT(3,3'-[1-(苯氨酰基)-3,4-四氮唑]-二(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠)-甲萘醌溶液的配制：取XTT粉末0.0500g，溶解于100ml已灭菌的林格氏液配成0.5mg/ml的溶液，用0.22μm滤膜滤过灭菌；加入10μl的10mmol/L的甲萘醌丙酮溶液(取甲萘醌0.0860g溶解于5m本文档来自技高网...
【技术保护点】
利克飞龙联合氟康唑在制备抗真菌产品中的用途。
【技术特征摘要】
1.利克飞龙联合氟康唑在制备抗真菌产品中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，联合应用时，利克飞龙与氟康唑的最低抑菌浓度分别为：16μg/ml、1μg/ml。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，联合应用时，利克飞龙与氟康唑的浓度分别为：16-128μg/ml、1-64μg/ml。4.如权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述真菌为耐药白色念珠菌。5.一种抗真菌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含利克飞龙和氟康唑。6.如权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙淑娟，刘心宁，刘伟国，赵霞，崔学艳，
申请(专利权)人：山东省千佛山医院，
类型：发明
国别省市：山东,37
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