一种含有枸橼酸阿尔维林的胶囊剂制造技术

本发明专利技术涉及一种含有枸橼酸阿尔维林的胶囊剂及其制备方法，该胶囊剂含有20％～60％w/w的枸橼酸阿尔维林、40％～80％w/w的淀粉和/或淀粉衍生物、0.5％～10％w/w的润滑剂，并且所述胶囊剂是由胶囊中各组分经过湿法制粒后填充至胶囊壳制备得到，该胶囊剂不仅能够满足药典规定的装量差异限度，并同时具备快速的溶出行为，能够快速起效。

A capsule containing alverine citrate

The invention relates to a containing alverine citrate capsule and its preparation method, the capsule containing 20% ~ 60%w/w, 40% ~ 80%w/w alverine citrate starch and / or starch derivatives, 0.5% ~ 10%w/w lubricant, and the capsule is composed of a capsule components after wet granulation after filled into capsules the shell is prepared, the capsule can not only satisfy the limit load difference of the Pharmacopoeia, and at the same time with the rapid dissolution behavior, can rapid onset.

【技术实现步骤摘要】
一种含有枸橼酸阿尔维林的胶囊剂
本专利技术涉及药物制剂，具体涉及一种含有枸橼酸阿尔维林的胶囊剂及其制备方法。
技术介绍
阿尔维林为人工合成的罂粟碱衍生物，是一种选择性平滑肌松弛药，它直接作用于平滑肌胆碱M受体，可选择性的作用于胃肠道、子宫和泌尿道生殖器官的平滑肌，具有解痉作用。由于其对平滑肌的解痉作用约为罂粟碱的2.5～3倍，为阿托品的5倍，但其抗胆碱作用仅为阿托品的万分之一，正常剂量下几乎不影响气管或血管平滑肌，因此治疗剂量下几乎无副作用，其广泛应用于肠易激综合征、肠痉挛、腹痛、憩室炎引起的疼痛、胆道痉挛、痛经、子宫痉挛、泌尿道结石或感染引发的痉挛性疼痛、下泌尿道感染引起的尿频、膀胱痉挛及其他痉挛性疼痛。目前国内上市的枸橼酸阿尔维林胶囊为英国Norgine公司所生产，通过对该上市产品的胶囊内容物进行电镜分析，发现其是以粉末直接填充的方式来制备枸橼酸阿尔维林胶囊，即将阿尔维林与赋形剂混合后，不经过制粒过程而直接填充胶囊壳。由于枸橼酸阿尔维林胶囊剂用于治疗肠痉挛、腹痛、胆道痉挛、痛经等急性病症，只有具备快速溶出的制剂才能够达到迅速起效的目的以解决患者的病痛。而采用不经过制粒的直接粉末充填，对制剂的溶出和快速起效是十分有利的。然而，粉末填充对制剂的处方、生产环境以及胶囊填充设备的要求均非常高，现有技术在粉末填充胶囊时，常常难以将产品的装量差异控制在国家药典规定的范围内，因此，仍需要对现有常用的胶囊填充设备更普遍适用的方法，以制备符合药典规定的装量差异限度并同时具备快速溶出行为的枸橼酸阿尔维林胶囊剂。
技术实现思路
本专利技术提供了一种含有枸橼酸阿尔维林的胶囊剂，其不仅能够满足国家药典装量差异的标准，并出人意料地比粉末直接填充具有更为快速的溶出度，能够在pH4.0的溶出介质中15分钟溶出85%以上的药物，使得制剂能够快速起效。所述胶囊剂含有20％～60％w/w的枸橼酸阿尔维林、40％～80％w/w的淀粉和/或淀粉衍生物、0.5％～10％w/w的润滑剂，并且所述胶囊剂是由胶囊中各组分经过湿法制粒后填充至胶囊壳制备得到。所述淀粉衍生物为糊精、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉和羧甲基淀粉中的一种或多种，优选为部分预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠中的一种或两种，最优选为羧甲基淀粉钠。所述润滑剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种，优选为硬脂酸镁。所述胶囊剂还可以含有4％～10％w/w的粘合剂，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的一种或多种。本专利技术提供了一种优选的含有枸橼酸阿尔维林的胶囊剂，其组成为：。本专利技术还提供了一种更优选的含有枸橼酸阿尔维林的胶囊剂，其组成为：。所述胶囊剂的的制备方法为：（1）取处方量的枸橼酸阿尔维林，加入其重量50％的淀粉，混合均匀后，过50目筛；剩余的淀粉与处方量的硬脂酸镁分别过50目筛，将之前淀粉与枸橼酸阿尔维林的混合物与剩余的淀粉混合均匀，得预混粉；（2）取处方量的淀粉（制浆用），先用1倍重量的冷水分散，搅拌情况下再加入沸水，继续搅拌至胶化，配制成5%的淀粉浆；（3）取预混粉，加入淀粉浆进行搅拌制粒，湿颗粒过20目筛，于60-80℃下干燥至水分为2％～6％，干颗粒称重，将处方量的羧甲基淀粉钠与其3倍重量的干颗粒混合，再将混合后的物料和剩余的干颗粒混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后填充至胶囊壳。本领域技术人员已知，胶囊剂必须确保装量差异符合药典规定，并且由于枸橼酸阿尔维林胶囊剂用于临床急性病症，因此需要药物快速起效。因此产品需兼顾装量差异和溶出两方面的质量特征。一般性认为，药物粉末充填由于不经过制粒，故在溶出过程中无颗粒崩解过程，往往有利于制剂的溶出。但由于不经过制粒的药粉直接充填时、药粉流动性较差，装量差异很难满足规定。以粉末充填制备的枸橼酸阿尔维林胶囊剂，其装量差异通常在13%～22%之间，远大于药典规定的限度（2010版中国药典规定平均装量在0.30g以下的胶囊剂，其装量差异限度为±10%，平均装量在0.30g和0.30g以上的胶囊剂，其装量差异限度为±7.5%），为了解决此问题，本专利技术人尝试对制剂处方进行调整，例如以流动性更好的乙基纤维素、微晶纤维素等作为填充剂，或者加入气态微粉硅胶、二氧化硅等助流剂以增加粉末的流动性；或者在生产环境中增加除湿机，控制空气中的水分含量以缓解粉末因吸湿而导致的流动性差；或者更换不同厂家、不同型号的胶囊填充设备，但上述方法制备的粉末直接填充的枸橼酸阿尔维林胶囊剂，其装量差异均没有明显的改善。本专利技术人进一步发现，虽然将大多数处方组成用制粒后充填的方式制备胶囊，能够解决装量差异的问题，但普遍以牺牲制剂的溶出度为代价，从而影响了制剂疗效的发挥。但是本专利技术人发现，令人惊异地，当以20％～60％w/w的枸橼酸阿尔维林、40％～80％w/w的淀粉和/或淀粉衍生物和0.5％～10％w/w的润滑剂，添加或不添加其他可选的赋形剂湿法制粒后填充胶囊，竟出人意料地比粉末直接填充具有更快的溶出度，能够15分钟溶出85%以上，达到快速溶出的目的，这不仅解决了由粉末填充导致的装量差异问题，同时还提供了能够快速起效的制剂。由于枸橼酸阿尔维林在pH4.0的缓冲溶液中溶解性最低（参见下表），因此，为保证制剂在更广泛范围的患者，尤其是胃酸缺乏的患者中的适用性，本专利技术所述溶出度试验主要是在pH4.0的缓冲介质中进行。枸橼酸阿尔维林在37℃的各缓冲盐溶液中溶解性检测结果本专利技术所述的淀粉衍生物为糊精、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉和羧甲基淀粉中的一种或多种，优选为部分预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠中的一种或两种，最优选为羧甲基淀粉钠。本专利技术所述的润滑剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种，优选为硬脂酸镁。本专利技术所述的湿法制粒为本领域技术人员所熟知的技术，湿法制粒是把粉末、浆液或溶剂等物料加工成具有一定形状和大小的粒状物的操作过程，包括制软材、制颗粒、湿颗粒干燥及整粒等步骤，其中制软材过程中可使用水、适宜浓度的乙醇水溶液或含有粘合剂的水溶液。王亚敏(国家食品药品监督管理局药品审评中心)在《浅谈溶出度检查方法的研究》一文中指出：“如果溶出度检查10分钟或更靠前的各时间点的溶出数据的RSD大于20％，以及在其后的各时间点的溶出数据RSD大于10％，溶出结果就可以被认为具有高度变异性。这可能使得处方、工艺等变化对制剂质量的影响无法进行测定和评估。”[王亚敏.浅谈溶出度检查方法的研究.药物分析杂志.2007,27(10)：1667-1670]。因此，本专利技术还提供了一种优选的含有枸橼酸阿尔维林的胶囊剂，其是由32％w/w～45％w/w的枸橼酸阿尔维林、45％w/w～65％w/w的淀粉、1.2％w/w～6％w/w的淀粉（制浆用）、1.2％w/w～8％w/w的羧甲基淀粉钠以及0.5％w/w～10％w/w的硬脂酸镁组成，并且各组分经过湿法制粒后填充至胶囊壳制备得到。所述胶囊剂在5分钟和10分钟时间点的溶出数据的RSD值低于15%，15分钟及其后的各时间点的溶出数据RSD值低于10%，具有良好的溶出均一性。本专利技术还提供了一种更为优选的含有枸橼酸阿尔维林的胶囊剂，其是由39.08％w/w的枸橼酸阿尔维林、54.72％w/w的淀粉、2.34％w/w的淀粉（制浆）、2.88％w/w的羧甲基淀粉钠以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有枸橼酸阿尔维林的胶囊剂，其特征在于所述胶囊剂含有20％～60％w/w的枸橼酸阿尔维林、40％～80％w/w的淀粉和/或淀粉衍生物、0.5％～10％w/w的润滑剂，并且所述胶囊剂是由胶囊中各组分经过湿法制粒后填充至胶囊壳制备得到。

【技术特征摘要】
1.一种含有枸橼酸阿尔维林的胶囊剂，其特征在于所述胶囊剂含有20％～60％w/w的枸橼酸阿尔维林、40％～80％w/w的淀粉和/或淀粉衍生物、0.5％～10％w/w的润滑剂，并且所述胶囊剂是由胶囊中各组分经过湿法制粒后填充至胶囊壳制备得到。2.根据权利要求1所述的含有枸橼酸阿尔维林的胶囊剂，其特征在于所述淀粉衍生物为糊精、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉和羧甲基淀粉中的一种或多种，优选为部分预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠中的一种或两种，最优选为羧甲基淀粉钠。3.根据权利要求1所述的含有枸橼酸阿尔维林的胶囊剂，其特征在于所述润滑剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种，优选为硬脂酸镁.。4.根据权利要求1所述的含有枸橼酸阿尔维林的胶囊剂，其特征在于所述胶囊剂含有4％～10％w/w的粘合剂。5.根据权利要求4所述的含有枸橼酸阿尔维林的胶囊剂，其特征在于所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的一种或...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪飞，郭礼新，郭晖，
申请(专利权)人：成都国弘医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51