一种提高比伐卢定药物稳定性的方法技术

本发明专利技术公开了一种提高比伐卢定药物稳定性的方法，该方法将比伐卢定原料药制成冻干液，然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针；干燥前碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.0~6.0；超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度为‑188℃~‑55℃，升华干燥温度为‑40℃~10℃，解析干燥温度为10℃~60℃。本发明专利技术方法采用碳酸氢钠作为pH调整剂，其更温和，能有效降低降解几率；采用超低温冷冻干燥提高产品溶解速度，降低产品水分含量，提高产品稳定性。经实验验证，本发明专利技术方法经冻干后的即为注射用比伐卢定制剂，该制剂的质量及稳定性有了显著的提高。提高了产品的均一性，降低了用药风险。

A method for improving the stability of the drug

The invention discloses a method to increase the ratio of bivalirudin drug stability, the method of bivalirudin drug materials lyophilized liquid, and then through the ultra low temperature vacuum freeze drying prepared Angiomax lyophilized powder; sodium bicarbonate solution before drying adjust freeze-dried liquid pH to 5.0~ 6; ultra low temperature vacuum freeze drying process: pre freezing temperature is 188 ~ 55 DEG C, sublimation drying temperature is 40 DEG ~10 DEG, desorption drying temperature is 10 DEG ~60 DEG C. The method of the invention adopts sodium bicarbonate as pH adjusting agent, the more gentle, can effectively reduce the degradation rate; using ultra low temperature freeze drying products improve dissolution rate, reduce the moisture content of the products, improve product stability. The experiment proves that the method of the invention is prepared by injection after the freeze-drying, and the quality and the stability of the preparation are remarkably improved. Improve the uniformity of products, reduce the risk of medication.

【技术实现步骤摘要】
一种提高比伐卢定药物稳定性的方法
本专利技术涉及比伐卢定药物制剂制备
，特别是一种提高比伐卢定药物稳定性的方法。
技术介绍
比伐卢定(bivalirudin)是一种近年来应用于临床的直接凝血酶抑制剂，其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，通过直接并特异性抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用，作用可逆而短暂。早期的临床研究显示：比伐卢定抗凝治疗效果确切，且出血事件的发生率较低，和传统的肝素抗凝治疗相比使用更为安全。对于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，比伐卢定可用于替代肝素。比伐卢定制剂于2000年批准在美国上市，上市品种为AngiomaxTM，国内有两家获批，由于比伐卢定原料药对热敏感，对酸碱敏感，制备过程中极不稳定，主要体现在料液的配制和产品的冻干工艺上。公开专利文献CN100586422C中采用0.5mol/L的碳酸钠调整pH，需要加入大量的pH调节剂，不易控制；公开专利文献CN104146969A中报道了用氢氧化钠作为pH调节剂，由于比伐卢定原料对碱敏感，调整过程中易产生Asp9比伐卢定杂质及片段杂质；公开专利文献CN104338117A中所采用的冻干法预冻温度为-30℃，预冻缓慢，产品溶解速度慢；公开专利文献CN102813908A采用了退火的方法提高制剂的稳定性，虽然有一定的改善，但操作复杂，改善不明显。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的提高比伐卢定药物稳定性的方法，该方法操作简单，能大大提高其稳定性。本专利技术所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本专利技术是一种提高比伐卢定药物稳定性的方法，其特点是：将比伐卢定原料药制成冻干液，然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针；干燥前用1.0~2.0mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.0~6.0；超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度为-188℃~-55℃，升华干燥温度为-40℃~10℃，解析干燥温度为10℃~60℃。本专利技术所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：干燥前用1.0~2.0mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.3~5.7。本专利技术所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：干燥前用1.5mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.5。本专利技术所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：干燥时，预冻阶段采用液氮作预冻料液。本专利技术所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度-180℃~-60℃，升华干燥温度-20℃~1℃，解析干燥温度20℃~45℃。本专利技术所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度-180℃~-80℃。本专利技术所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：超低温真空冷冻干燥过程中：真空度设定为极限真空~1.0mbar。本专利技术所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：制成冻干液的步骤如下：将比伐卢定原料药用水与/或甘露醇溶解，加入适量的稳定剂，加入1.0~2.0mol/L的碳酸氢钠溶液调整其pH至5.0~6.0；再经0.22um滤膜过滤，装瓶即得。本专利技术所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：比伐卢定原料药与甘露醇的质量比为2.0－2.5：1；比伐卢定原料药与水的质量体积比为(250－300)g：（900－5000）mL。本专利技术所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：比伐卢定原料药与甘露醇的质量比为2.19：1；比伐卢定原料药与水的质量体积比为274g：（900－5000）mL。与现有技术相比，本专利技术方法针对比伐卢定易降解这一特点，采用碳酸氢钠作为pH调整剂，其更温和，pH调节降低料液配制过程中产生的降解，能有效降低降解几率；采用超低温冷冻干燥提高产品溶解速度，降低产品水分含量，提高产品稳定性。经实验验证，本专利技术方法经冻干后的即为注射用比伐卢定制剂，该制剂的质量及稳定性有了显著的提高。提高了产品的均一性，降低了用药风险。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细描述，本部分的描述仅是示范性和解释性，不应对本专利技术的保护范围有任何的限制作用。实施例1，一种提高比伐卢定药物稳定性的方法：将比伐卢定原料药制成冻干液，然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针；干燥前用1.0mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.0；超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度为-188℃~-55℃，升华干燥温度为-40℃~10℃，解析干燥温度为10℃~60℃。实施例2，一种提高比伐卢定药物稳定性的方法：将比伐卢定原料药制成冻干液，然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针；干燥前用2.0mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至6.0；超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度为-188℃~-60℃，升华干燥温度为-30℃~5℃，解析干燥温度为20℃~50℃。实施例3，一种提高比伐卢定药物稳定性的方法：将比伐卢定原料药制成冻干液，然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针；干燥前用1.5mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.5；超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度为-188℃~-70℃，升华干燥温度为-20℃~5℃，解析干燥温度为10℃~50℃。实施例4，一种提高比伐卢定药物稳定性的方法：将比伐卢定原料药制成冻干液，然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针；干燥前用1.2mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.7；超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度为-180℃~-80℃，升华干燥温度为-25℃~5℃，解析干燥温度为20℃~40℃。实施例5，实施例1－4任何一项所述的一种提高比伐卢定药物稳定性的方法中：干燥时，预冻阶段采用液氮作预冻料液。实施例6，实施例1所述的一种提高比伐卢定药物稳定性的方法中：超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度-180℃~-60℃，升华干燥温度-20℃~1℃，解析干燥温度20℃~45℃。其余与实施例1相同。实施例7，实施例1－6任何一项所述的一种提高比伐卢定药物稳定性的方法中：超低温真空冷冻干燥过程中：真空度设定为极限真空~1.0mbar。实施例8，实施例1－7任何一项所述的一种提高比伐卢定药物稳定性的方法中：制成冻干液的步骤如下：将比伐卢定原料药用水与/或甘露醇溶解，加入适量的稳定剂，加入碳酸氢钠溶液调整pH；再经0.22um滤膜过滤，装瓶即得。实验例1，1ml注射用比伐卢定(Bivalirudin)的制备实验：取274g比伐卢定原料药加入900mL水中，加入甘露醇125g,充分溶解，使用2mol/L的碳酸氢钠溶液，调整料液pH至5.5，然后定容至1000mL，0.22um滤膜过滤后分装于10mL西林瓶中，每支1mL，冻干得到比伐卢定制剂。冻干方法为：预冻：开启冻干机，液氮预冻，将板层温度设定为-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提高比伐卢定药物稳定性的方法，其特征在于：将比伐卢定原料药制成冻干液，然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针；干燥前用1.0~2.0 mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.0~6.0；超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度为‑188℃~‑55℃，升华干燥温度为‑40℃~10℃，解析干燥温度为10℃~60℃。

【技术特征摘要】
1.一种提高比伐卢定药物稳定性的方法，其特征在于：将比伐卢定原料药制成冻干液，然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针；干燥前用1.0~2.0mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.0~6.0；超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度为-188℃~-55℃，升华干燥温度为-40℃~10℃，解析干燥温度为10℃~60℃。2.根据权利要求1所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法，其特征在于：干燥前用1.0~2.0mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.3~5.7。3.根据权利要求1所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法，其特征在于：干燥前用1.5mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.5。4.根据权利要求1所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法，其特征在于：干燥时，预冻阶段采用液氮作预冻料液。5.根据权利要求1所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法，其特征在于，超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度-180℃~-60℃，升华干燥温度-20℃~1℃，解析干燥温度20℃~45℃。6.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：谷海涛，刘标，赵呈青，王蔡典，高鲁，孙美禄，
申请(专利权)人：江苏诺泰生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32