含氮基团的转化方法技术

一种将α，β或α，γ－羟伯胺的伯氨基的氮转化为在具有５－６个原子的含氮的单不饱和杂环化合物的氮的方法，包括ａ）将所述羟胺与过量卤代醛反应，该卤代醛具有醛碳、带有卤素的碳，并且在醛碳和带有卤素的碳之间具有２或３个选自ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］和ＯＣＨ↓［２］的残基，ｂ）相对于羟胺，加入过量的有机碱，ｃ）用弱酸中和所述碱，和ｄ）用稀释酸水溶液处理。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本案系96198605.0号申请的分案申请，原专利技术名称“定向细胞毒性蒽环型类似物”，PCT国际申请号PCT/EP96/05029，国际申请日1996年11月14日，进入中国国家阶段日1998年5月26日。本专利技术部分得到政府支助而完成。政府对本申请中有一定的权利。本专利技术属于靶向抗癌蒽环型(omthracycline)衍生物化学领域。更具体地说，它涉及与肽激素，如LH-RH、铃蟾肽和促生长素抑制素类似物共价连接的阿霉素(DOX)或其道诺糖胺(daunosamine)修饰的衍生物(DM-DOX)。这些共价结合物定向于具有肽激素类似物受体的各种肿瘤。在Schally、Janaky和Bajusz的于1995年9月6授权公开的EP0450461B1中揭示了在第六位上具有细胞毒部分的LH-RH类似物。在Nett和Glode的于1990年9月7日公开的WO 90/09799中描述了用于损伤促性腺激素的GnRH(LH-RH)类似物。该申请描述了用于损伤促性腺激素的与LH-RH类似物相连的毒素，如蓖麻毒蛋白，并且因而治疗依赖于性激素的癌症。在没有说明连接化学的情况下也提到了LH-RH阿霉素衍生物。在Schally等于1990年4月6日提出的美国专利申请和于1993年7月15日再次提出的系列申请08/076,846中描述了细胞毒性促生长素抑制素类似物。A.V.Schally在《抗癌药物》(Anti-Cancer Drugs)5，115-130(1994)的综述中详细说明了许多种肿癌的细胞膜上的LH-RH、铃蟾肽或促生长素抑制素类似物的受体的存在。G.Weckbecker在他在《Farmac.Ther.》60，245-264(1993)中的综述中列出了一些表明在一些正常和肿癌组织中促生长素抑制素类似物的受体和受体亚型存在的依据。在N.Bunnett《肠肽生物化学和生理学》423-445(1994)编者J.Walsh和G.J.Dockray，Raven Press，纽约和E.Spindell在《激素研究的最新进展》48，(1993)(Academic Press)的综述中讨论了铃蟾肽样肽和在各种正常和肿癌组织中铃蟾肽/GRP受体的存在。阿霉素(DOX)是目前使用最广且非常有效的抗癌剂。然而，一些肿瘤根本不对它发生反应，且它的应用还受多重抗药性(MDR)和心脏毒性以及嗜中性细胞减少症的限制，这是由于慢性治疗的结果。为了克服这些缺陷并进一步开发蒽环型抗生素结构中存在的巨大的杀肿瘤潜力，已描述了数千种合成衍生物，包括它们与各种载体大分子相连的靶向类似物。DOX和其类似物的大部分情况描述在《阿霉素》中，David W.Henry，ACS Symposium Series，NO.30，《肿瘤化学治疗》，美国化学协会，pp.15-57(1976)和《阿霉素》，Federico Arcamone，AcademicPress(1981)中。Mosber等美国专利4,464,529(1984年8月7日)中描述了具有抗肿瘤活性的具有高度活性、烷基化、非交叉抗性的3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)-DOX和其衍生物。在《药物化学杂志》1984，27，638-645中还描述了这些“高度有效的吗啉基蒽环型”的合成和生物学评价。在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88卷，pp.4845-4849，1991年6月中，Gao等描述了通过道诺红菌素衍生物的DNA序列的甲醛介导的烷基化作用。在《药物化学杂志》35，3208-3214(1992)中描述了具有潜在烷基化取代基的蒽环型类似物。在1989年12月12日由Pharmacia Carlo Erba提出的欧洲专利434960中描述了用于DOX的道诺糖胺氮烷基化的α，ω-二碘化合物的应用及新的吗啉基DOX衍生物的形成。在Israel等的美国专利4,299,822(1981年11月10日)中N-三氟乙酰基阿霉素-14O-半戊二酸酯和-半己二酸酯被公开，作为具有改善水溶性的N-三氟乙酰基阿霉素-14O-戊酸酯(AD-32)的类似物。Horton和Priebe(抗生素杂志，XXXVI，1211-1215)描述了一些与14-OH母体类似物相比，在抗癌活性上没有很大变化的不同蒽环型类似物的14-O-酯。在设计靶向化学治疗剂技术中，寻求下面的目标1.载体分子和化学治疗剂之间稳定的连接，直至达到靶。2.在结合物中载体分子保留生物特性，例如保留结合特性。3.在结合物中化学治疗剂保留药物学活性，例如保留细胞毒活性。4.作为结合的结果，产生相对于未结合部分更强活性和/或较低外周毒性的类似物。在Sela等的美国专利4,263,279(1981年4月21日)中描述了通过道诺糖胺部分的NaIO4氧化作用及随后的包括载体分子的伯胺的还原性烷基化而进行的DOX的结合作用。如在《生物化学生物物理研究通讯》1981，102，1048-1054中所描述的，顺乌头酸间隔区被用来借助于pH敏感键将道诺糖胺的氮与大分子载体相连。Zunino等(1981)《Tumori》67，521-524和《欧洲癌症临床研究》20，421-425中描述了14-溴道诺红菌素和蛋白或多聚-L-氨基酸之间酯键和C-N连接的形成。如《生物结合物化学》1990 1(5)，325-330所描述的，吗啉代-DOX(高活性的DOX的道诺糖胺修饰类似物)借助于可水解(溶菌体(lysosomotrop)，pH敏感)腙连接与抗体结合，涉及细胞毒试剂的C-13氧代官能团。如《Proc.Natl.Acad.Sci.USA》1982 79，626-629中所描述，亮氨酸残基的羧酰胺键对酶降解的敏感性被成功地用于包含“间隔臂”肽的DOX结合物中，该“间隔臂”肽优选Ala-Leu-Ala-Leu，其中羧基末端Leu酰化DOX中的道诺糖胺的氮，氨基末端Ala通过二羧酸间隔区与载体相连。如《Proc.Natl.Acad.Sci.USA》1992 89，927-976所描述的，DOX的道诺糖胺氮通过戊二酸间隔区被酰化，并伴随着严重的细胞毒活性的丧失而与LH-RH类似物相连。与根据本专利技术的化合物在治疗各种人类肿瘤中的应用相关的其它参考文献1.Schally等(1996)，用GnRH类似物治疗矛盾和前景，编者，Filicori，M.和Flamigni，C.(Parthenon，Carnforth，U.K.)pp.33-44。2.Nagy等(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93，7269-7273。3.Yano等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91，7090-7094。4.Rekasi等(1993)内分泌学132(5)1991-2000。5.Srkalovic等(1990)癌症研究50，1841-1846。6.Emons等(1993)癌症研究53，5439-5446。7.Emons等(1993)临床内分泌学和代谢杂志77(6)1458-)。8.Schally，A.V.等(1988)促生长素抑制素类似物的肿瘤学应用，癌症研究48，6977-6985。9.Schally等(1994)国际胰腺学杂志16，277-280本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种将α，β或α，γ－羟伯胺的伯氨基的氮转化为在具有５－６个原子的含氮的单不饱和杂环化合物的氮的方法，包括下面的步骤： ａ）将所述羟胺与过量卤代醛反应，该卤代醛具有醛碳、带有卤素的碳，并且在醛碳和带有卤素的碳之间具有２或３个选自ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］和ＯＣＨ↓［２］的残基， ｂ）相对于羟胺，加入过量的有机碱， ｃ）用弱酸中和所述碱，和 ｄ）用稀释酸水溶液处理。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：AV沙利，AA纳吉，RZ凯，
申请(专利权)人：图莱尼教育基金管理处，
类型：发明
国别省市：US[美国]