药用化合物制造技术

具有通式（Ｉ）：Ａ－Ｂ－Ｎ（Ｏ）＃－［ｓ］的化合物或其盐，其中：ｓ为一个等于１或２的整数；Ａ＝Ｒ－Ｔ＃－［１］－，其中Ｒ为药物残基而Ｔ＃－［１］＝（ＣＯ）＃－［ｔ］或（Ｘ）＃－［ｔ′］，其中Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ＃－［１Ｃ］，Ｒ＃－［１Ｃ］为Ｈ或直链或支链烷基，或为自由价，ｔ和ｔ′为整数并等于零或１，前提是当ｔ′＝０时，ｔ＝１；当ｔ′＝１时，ｔ＝０；Ｂ＝－Ｔ＃－［Ｂ］－Ｘ＃－［２］－Ｏ－，其中当ｔ＝０时Ｔ＃－［Ｂ］＝（ＣＯ），当ｔ′＝０时Ｔ＃－［Ｂ］＝Ｘ，Ｘ如上定义；Ｘ＃－［２］为这样的二价基团，它使得Ａ的前体药物和Ｂ的前体分别满足本说明书中描述的药理学试验。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及全身和非全身使用的新药，并涉及其组合物，该组合物用于中等强度的氧化应激反应(oxidative stress)和内皮机能障碍。氧化应激反应意味着自由基或自由基化合物的产生，自由基或自由基化合物造成细胞和周围组织的伤害(病理生理学成人和儿童疾病的生物学基础(Pathophysiologythe biological basis for disease inadults and children)，McCance & Huether 1998，48-54页)。内皮机能障碍意味着与血管内皮有关的那些机能障碍。按照下文描述(病理生理学成人和儿童疾病的生物学基础，McCance &Huether 1998，1025页)，已知血管内皮的损伤是可以引起一系列影响各种器官和身体器官的病理过程的那些重要事件之一。正如已知的那样，氧化应激反应和/或内皮机能障碍与各种此后报道的各种病理过程有关。许多药物的毒性也可以引起氧化应激反应，这极大地影响了它们的性能。所述病理事件具有慢性的、使虚弱的特征并且往往是十分典型的老年特征。正如已经描述的，在所述的病理性疾病中使用的药物显示出一种显著的恶化特性。由氧化应激反应和/或内皮机能障碍引起的病理学状态(或存在于老年人中)的实例如下-对于心血管系统在一般情况下的心肌和血管局部缺血、高血压、中风、动脉硬化等。-对于结缔组织类风湿性关节炎和结缔组织的炎性疾病等。-对于肺部系统哮喘和结缔组织的炎性疾病等。-对于胃肠系统溃疡和非溃疡消化不良，肠道炎性疾病等。-对于中枢神经系统阿尔滋海默氏病等。-对于泌尿生殖系统阳痿、失禁。-对于皮肤系统湿疹、神经性皮炎、痤疮。-一般性的感染性疾病(参阅Schwarz-KB，Brady“在病毒感染期间的氧化应激反应综述(Oxidative stress during viral infectionAreview)”Free radical Biol.Med.21/5，641-649 1996)。另外，可认为衰老的过程是一种真正的病理性症状(参阅病理生理学成人和孩子疾病的生物学基础，71-77页)。当给予患有与氧化应激反应和/或内皮机能障碍有关的病变的患者已知的药物时，显示出较低的活性和/或较高的毒性。例如对于如抗炎药物、心血管药物、呼吸器官药物、中枢神经系统药物、骨系统药物、抗生素、泌尿生殖药物、内分泌药物等，就会发生这种情况。药物研究涉及寻找对上述那些病理性症状具有改善的治疗指数(功效/毒性比)或较低的风险/利益比的新分子，其中很多药物的治疗指数降低了。实际上，在上述氧化应激反应和/或内皮机能障碍的症状中许多药物显示较低的活性和/或较高的毒性。例如抗炎药，如NSAIDs和anticolitic药物，如5-氨基水杨酸及其衍生物，显示出以下缺点。NSAIDs引起中毒，特别是当有机体虚弱或受到与氧化应激反应有关的疾病状态的影响时。所述疾病举例如下年老、已存在的溃疡、已存在的胃出血、虚弱的慢性疾病，详细地说如那些影响心血管的疾病、肾脏器官的疾病、出血体质(haematic crasis)的疾病等。(“米索前列醇降低接受非甾体抗炎药的类风湿性关节炎患者的严重胃肠道并发症。一个随机的、双盲的、安慰剂-对照试验”F.E.Silverstein等，Ann.Intern.Med.123/4，241-9，1995；Martindale 31a ed.1996，73页，当代医学诊断和治疗(CurrentMedical Diagnosis and Treatment)1998，431和794页)。为了避免显著的毒性现象，在给予上述病理性疾病的患者抗炎药时只能使用比治疗所用剂量低的药物。因此，抗炎活性很差。用于心绞痛、高血压和心率不齐治疗的β-受体阻滞剂显示对呼吸器官的副作用(呼吸困难、支气管缩小)，因而它们可能在受到病变影响的患者中引起所述器官的问题(哮喘、支气管炎)。因此，β-受体阻滞剂进一步使呼吸道疾病如哮喘恶化。因此，为了不进一步危害呼吸道的功能，在哮喘病人中使用的所述药物剂量必须降低。因而，使β-受体阻滞剂的效果大大降低。用于预防血栓现象的抗血栓形成药物，如双嘧达莫、阿司匹林等，具有同样的缺点。在受到与氧化应激反应和/或内皮机能障碍有关的病变影响的患者中，这些药物的治疗作用或耐受性正如在阿司匹林中的情形一样被大大降低了。将支气管扩张药如沙丁胺醇等用于哮喘和支气管炎的治疗并且将激活胆碱能系统的药物用于如胆碱能的尿失禁的病变。它们的给予可产生类似的影响心血管器官的副作用，引起心脏病患者和高血压患者的问题。如上所述心脏病和高血压是与氧化应激反应和/或内皮机能障碍有关的病变。如上所述这些药物也显示了同样的缺点。用于治疗呼吸器官炎症的祛痰剂和粘液溶解药物在受到上述疾病影响的患者中显示出不足。它们的给予可引起胃灼热和胃刺激，特别是在老年人中。骨吸收抑制剂如二膦酸盐(如阿仑膦酸盐等)是显示高胃肠毒性的药物。因此这些药物也可显示如上所述的相同缺点。用于心血管和呼吸系统疾病的膦酸二酯酶抑制剂，如sildenafil、扎普司特的特征在于，在所述的氧化应激反应和/或内皮机能障碍的病理性疾病中具有类似的耐受性和/或功效性问题。抗过敏的药物，如西替利嗪、montelukast等，在所述病理性疾病中显示了类似的问题，特别是对涉及它们的效果的药物而言。抗血管紧张素药物如ACE-抑制剂，如依那普利、卡托普利等和受体抑制剂如氯沙坦等用于心血管疾病的治疗。它们的缺点就是在上述病理性疾病中给呼吸器官带来副作用(如咳嗽等)。抗糖尿病药物，胰岛素敏感的和降低血糖的两种类型药物，如磺酰脲类、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列齐特、格列本脲、烟酰胺等在预防糖尿病并发症中是无效的。它们的给予会带来副作用如胃的损害。这些现象在上述病理性疾病中变得更加严重。抗生素如氨苄西林、克拉霉素等和抗病毒的药物阿昔洛韦等显示出涉及它们的耐受性的问题，例如，它们引起胃肠道过敏。抗肿瘤的药物如多柔比星、柔红霉素、顺铂等对于不同的器官具有高毒性，在这些器官之中有胃和肠。所述毒性使上述氧化应激反应和/或内皮机能障碍的病变进一步恶化。抗痴呆的药物如烟碱和colinomimetics的特征在于具有差的耐受性，特别是在上述病变中。用于治疗急性疾病(哮喘等)或慢性疾病(肠道疾病、肝病、呼吸系统疾病、女性生殖性器官疾病、激素紊乱、皮肤疾病等)的具有甾体结构的药物的特征在于其影响各种器官，尤其是上述氧化应激反应病变的器官的明显毒性作用。此类甾族药物对各种器官具有明显的药理(farmaco)-毒理学作用，因此临床应用及其停药都引起一系列副作用，其中有些副作用是严重的，在此类药物中有氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、氟氢可的松、去氧皮质酮、甲泼尼龙、曲安西龙、帕拉米松、倍他米松、地塞米松、曲安奈德、氟轻松、倍氯米松、乙酰氧基孕烯诺酮(acetoxy-pregnelone)等。参见例如，Goodman和Gilman，“治疗学的药物基础(The pharmaceutical Basis of Therapeutics)”第九版，1459-1465页，1996。在这些毒性作用中，可以提及的有影响骨组织导致细本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下通式（Ⅰ）的化合物或它们的盐： Ａ－Ｂ－Ｎ（Ｏ）↓［ｓ］ （Ⅰ） 其中： ｓ为一个等于１或２的整数，优选ｓ＝２； Ａ＝Ｒ－Ｔ↓［１］－，其中 Ｒ为药物残基而 Ｔ↓［１］＝（ＣＯ）↓［ｔ］或（Ｘ）↓［ｔ′］，其中Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ↓［１Ｃ］，Ｒ↓［１Ｃ］为Ｈ或直链的或支链的烷基，所述烷基具有１到６个碳原子，或为自由价，ｔ和ｔ′为整数并等于零或１，前提是当ｔ′＝０时，ｔ＝１； 当ｔ′＝１时，ｔ＝０； Ｂ＝－Ｔ↓［Ｂ］－Ｘ↓［２］－Ｏ－，其中 当ｔ＝０时Ｔ↓［Ｂ］＝（ＣＯ），当ｔ′＝０时Ｔ↓［Ｂ］＝Ｘ，Ｘ如上定义； Ｘ↓［２］为这样的二价基团，它使得Ｂ的相应的前体不满足试验５，但满足试验４Ａ；所述前体具有式－Ｔ↓［Ｂ］－Ｘ↓［２］－ＯＨ，其中Ｔ↓［Ｂ］＝（ＣＯ）和ｔ＝０，Ｔ↓［Ｂ］的自由价由： －ＯＺ饱和，其中Ｚ＝Ｈ或Ｒ↓［１ａ］，可能时，Ｒ↓［１ａ］为直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，优选Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，或者由－Ｚ↑［Ⅰ］－＊－Ｚ↑［Ⅱ］饱和， 其中Ｚ↑［Ⅰ］和Ｚ↑［Ⅱ］彼此相同或不同，具有Ｚ的定义，当Ｔ↓［Ｂ］＝Ｘ和ｔ’＝０时，Ｔ↓［Ｂ］的自由价由氢饱和； 前提是： 所述药物Ａ＝Ｒ－Ｔ↓［１］－应满足试验１－３中的至少一个，其中自由价如下文所述被饱和： －当ｔ’＝０，由： －Ｏ－Ｚ饱和，其中Ｚ＝Ｈ或Ｒ↓［１ａ］如上定义，或由 －Ｚ↑［Ⅰ］－＊－Ｚ↑［Ⅱ］饱和， Ｚ↑［Ⅰ］和Ｚ↑［Ⅱ］如上定义， －当ｔ＝０，由Ｘ－Ｚ饱和，其中Ｘ和Ｚ如上定义； －其中试验１（ＮＥＭ）是一个体内试验，在４组大鼠（每组由１０只大鼠组成）中进行，对照组（两个组）和处理组（两个组）中，一组对照组和一组治疗组分别给予２５ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．一个剂量的Ｎ－乙基顺丁烯二酰亚胺（ＮＥＭ），对照组用载体处理而治疗组用载体＋式Ａ＝Ｒ－Ｔ↓［１］－的药物处理，其中所述自由价如上所示是饱和的，以相当于未接受ＮＥＭ的大鼠所能耐受的最大剂量的量给予药物，即给予动物的最高剂量应是在此剂量下不显示出毒性，即不显示例如可观察到的症状的量；当用ＮＥＭ＋载体＋药物处理的大鼠组显示出胃肠道损害，或在用ＮＥＭ＋载体＋药物处理的大鼠组中观察到胃肠道损害大于用载体处理的那些组，或大于用载体＋药物处理的组，或大于用载体＋ＮＥＭ处理的组时，所述药物符合试验１，即所述药物可以用于制备通式（Ⅰ）的化合物； －其中试验２...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P德尔索尔达托，
申请(专利权)人：尼科克斯公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]