本发明专利技术涉及制备下述化合物的方法：本发明专利技术公开了以胸腺嘧啶脱氧核苷及其衍生物为原料，经“一锅法”得到２，３＃＋［、］－脱水－５＃＋［、］－保护的胸腺嘧啶脱氧核苷及其衍生物的新方法，其中Ｒ＃－［１］为氢或甲基，Ｒ＃－［２］为公知的羟基保护基。该方法操作容易，收率高，是合成齐多夫定及类似化合物中间体的一个新的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及2，3`-脱水-5`-O-(特戊酰基)胸腺嘧啶脱氧核苷及其衍生物(氧桥物)的新的制备方法，该2，3`-脱水-5`-O-(特戊酰基)胸腺嘧啶脱氧核苷及其衍生物(氧桥物)可用于合成齐多夫定及类似化合物。方法二，其特点为使一个叠氮基取代的碳水化合物前体和一个活化的胸腺嘧啶碱偶联(参见，例如Tetrahedron Lett.，1988，29，5349；WO 9001492 A1；Tetrahedron，1988，44，625；Synthesis，1991，451；J.Org.Chem.，1991，56，2614；Tetrahedron Lett.，1991，32，1813)。方法三，采用D-木糖(参见，例如美国专利4,916,218，日本专利63255295，欧洲专利295090，及美国专利4,921,950)或D-呋喃葡萄糖(参见，例如Carbohydr.Res.，1991，316，179)做原料，用2`-α-羟基(以羧酸酯形式)引导碱基配对以生成所需的β-异头物。尽管该反应的配糖立体选择性较高，但其糖部分过长的选择性保护和去保护仍是一个有待解决的问题。另外，这些方法所用的试剂也很昂贵。以往，由于胸腺嘧啶核苷价格昂贵，所以以胸腺嘧啶核苷为起始原料制备齐多夫定成本较高。但随着胸腺嘧啶核苷工业化生产的实现，此方法成为制备齐多夫定的有效方法。该方法共同的特征是对胸腺嘧啶核苷进行保护后，经Mitsunobu反应制得氧桥物，再引入叠氮基，最后水解制得齐多夫定(参见Tetrahedron Lett.，1989，30(15)，1955；J.Med.Chem.，1978，21(1)，109；J.Org.Chem.，1964，29，2076；US 5041543；DE 3608606；DE 3705794；WO 9001492)。氧桥物是此类方法中共同的重要中间体。这些已有的技术都未涉及或建议本专利技术所采用的以胸腺嘧啶脱氧核苷及其衍生物为原料，经“一锅法”得到2，3`-脱水-5`-保护的胸腺嘧啶脱氧核苷及其衍生物的新方法。专利技术目的本专利技术的目的是提供一种操作简便、收率高、适宜于连续生产齐多夫定及类似化合物的中间体的新的方法。本专利技术的制备方法分为二个阶段阶段一，在碱性有机溶剂中，将胸腺嘧啶脱氧核苷及其衍生物的5`位羟基用公知的方法进行保护后，再与烷基或芳基取代的磺酰氯进行反应，形成3`-磺酰基取代的化合物；阶段二，将阶段一制备的反应液，不经分离、纯化等后处理，只经简单的过滤或不经过滤，直接在一定条件下反应，得到氧桥物。依本法对所得到的氧桥物进行纯化后，可以得到纯度高的产物，并用于制备高纯度的齐多夫定及其类式化合物。本专利技术的方法有如下优点1.本法中不需要对3`、5`保护的胸腺嘧啶脱氧核苷及其衍生物进行分离、纯化等后处理，而是使用“一锅法”直接进行反应得到氧桥物，减少了操作步骤，便于连续化生产及降低了生产成本；2.依本法对所得到的氧桥物进行纯化后，可以得到纯度高的产物，并可用于制备高纯度的齐多夫定及其类式化合物。实施例实施例1氮气流下，2L三口瓶中，加入1L吡啶，搅拌下加入100g胸腺嘧啶脱氧核苷，冷却，保持内温低于10℃滴加特戊酰氯60ml，滴毕，室温反应至原料点消失(TLC检测，展开剂氯仿∶甲醇＝9∶1)。冷却，保持内温低于10℃滴加甲磺酰氯45ml。滴毕，室温反应3～5小时。过滤，少许吡啶洗涤，将滤液转移至带有回流冷却管的三口瓶中，搅拌加热至70～75℃并保持该温度反应至原料点消失(TLC检测，展开剂氯仿∶甲醇＝9∶1)。旋干溶剂，向残余物中加入氯仿，室温搅拌30分钟后，过滤，滤液于冰箱中放置过夜。次日，析出白色结晶。过滤，少许氯仿洗涤，50～60℃减压干燥，得白色结晶性粉末100g，收率78％。mp215～217℃。核磁共振氢谱数据如下1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(9H，s，pivaloyl-H)，1.81(3H，s，5-CH3)，2.68(2H，m，2`a-H)，4.22(2H，dd，5`ab-H)，4.38(1H，m，4`-H)，5.19(1H，brs，3`-H)，5.54(1H，d，1`-H)，6.99(1H，d，6-H).实施例2氮气流下，2L三口瓶中，加入0.5L三氯甲烷，0.5L三乙胺，搅拌下加入100g胸腺嘧啶脱氧核苷，冷却，保持内温低于10℃滴加特戊酰氯60ml，滴毕，室温反应至原料点消失(TLC检测)。冷却，保持内温低于10℃滴加甲磺酰氯45ml。滴毕，室温反应3～5小时。反应毕，搅拌加热至回流并保持回流至原料点消失。按照实施例1的方法进行后处理，得白色结晶性粉末107g，收率83％。mp215～217℃。实施例3用1，4-二氧六环代替实施例2中的三氯甲烷，重复同样的操作，得到白色结晶性粉末的氧桥物111g，收率87％。mp215～217℃。权利要求1.制备通式(1)化合物的新方法 通式(1)该方法包括以通式(2)为原料，在碱性有机溶剂中分别对3`、5`位羟基进行保护后，无需后处理，直接进行Mitsunobu反应制得氧桥物(1)。 通式(2)通式(1)和通式(2)中R1为氢或甲基，R2为公知的羟基保护基。2.权利要求1的方法，起始原料为胸腺嘧啶脱氧核苷。3.权利要求1的方法，其中所用的碱性有机溶剂为吡啶类、三烷基胺类等有机碱或上述有机碱与卤代烃类、醚类、酯类或酮类有机溶剂的混合溶剂。4.权利要求1的方法，其特征在于对胸腺嘧啶脱氧核苷的3`、5`位的羟基进行保护后，无需分离产物，直接进行Mitsunobu反应，制得高纯度的氧桥物。以用此方法制得的氧桥物，可制得高纯度的齐多夫定。全文摘要本专利技术涉及制备下述化合物的方法本专利技术公开了以胸腺嘧啶脱氧核苷及其衍生物为原料，经“一锅法”得到2，文档编号C07H19/06GK1453287SQ0211719公开日2003年11月5日 申请日期2002年4月25日 优先权日2002年4月25日专利技术者刘昆 申请人:北京万全阳光医药科技有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备通式（１）化合物的新方法：＊＊＊ 通式（１）该方法包括：以通式（２）为原料，在碱性有机溶剂中分别对３′、５′位羟基进行保护后，无需后处理，直接进行Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应制得氧桥物（１）。＊＊＊ 通式（２）通式（１）和 通式（２）中Ｒ↓［１］为氢或甲基，Ｒ↓［２］为公知的羟基保护基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘昆，
申请(专利权)人：北京万全阳光医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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