用作神经原纤维缠结显像剂的吡咯并[2,3-C]吡啶制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的吡咯并吡啶化合物或它们的药学上可接受的盐，其可适合于对tau聚集体、β片层聚集体、β‑淀粉样蛋白聚集体或α‑突触核蛋白聚集体显像，因此可用于结合并显像阿尔茨海默病患者的tau聚集体。更具体地，本发明专利技术涉及使用本发明专利技术的化合物作为正电子发射断层扫描(PET)显像中的示踪剂以在体内研究脑中的tau沉积以允许诊断阿尔茨海默病和以tau病理为特征的其它神经变性疾病。本发明专利技术还涉及测量阿尔茨海默病和以tau病理为特征的其它神经变性疾病的治疗剂的临床功效的方法。

Neurofibrillary tangles imaging agent pyrrolo [2,3 pyridine is used as C]

The present invention relates to a (I) pyrrolopyridine compounds or their pharmaceutically acceptable salts, which can be suitable for tau aggregates, beta layer aggregates, beta amyloid aggregates or alpha synuclein aggregates imaging, so it can be used in combination and imaging in patients with Alzheimer's disease tau aggregates. More specifically, the invention relates to the compounds of the invention are used as a positron emission tomography (PET) imaging in other neurodegenerative diseases with tau in vivo tracer deposition in the brain to allow the diagnosis of Alzheimer's disease and the pathological characteristics of tau. The present invention also relates to methods for measuring the clinical efficacy of Alzheimer's disease and other therapeutic agents for neurodegenerative diseases characterized by tau pathology.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的吡咯并吡啶化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物，以及治疗用途和用于制备此类化合物的方法。本专利技术还涉及本专利技术的2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、76Br、77Br、123I、125I、124I和131I同位素标记的经取代的吡咯并吡啶衍生物化合物。具体而言，本专利技术涉及新颖的吡咯并吡啶化合物的11C、13C、14C、18F、125I、15O、13N、35S、2H和3H同位素及其制备方法。本专利技术还涉及新颖的吡咯并吡啶化合物，其可适用于显像tau聚集体、β-片层聚集体、β-淀粉样蛋白聚集体、α-突触核蛋白聚集体或反式活性响应DNA结合蛋白43kDa，因此可用于结合和显像阿尔茨海默病患者中的tau聚集体。更具体地，本专利技术涉及使用本专利技术的化合物作为正电子发射断层扫描术(PET)显像中的示踪剂来体内研究脑中tau沉积以允许诊断阿尔茨海默病的方法。本专利技术还涉及测量靶向tau病理的治疗剂的临床功效的方法。
技术介绍
阿尔茨海默病是影响老年人的常见神经变性疾病，导致进行性记忆损伤、语言和视觉空间技能的丧失以及行为缺陷。疾病的特征包括大脑皮质、海马、基底前脑和其他脑区的胆碱能神经元的变性，神经原纤维缠结和淀粉样蛋白β肽(Aβ)的积累。在阿尔茨海默病中，两种主要蛋白质在脑中形成异常聚合物(聚集体)，据信这是由20种非同源人类蛋白质之一的聚集过程中的错误折叠产生的。细胞内神经原纤维缠结-NFT由微管相关蛋白(tau蛋白)制成，细胞外“淀粉样蛋白”斑块主要由聚合的Aβ肽组成。两者对脑神经元是有毒的，并且是通过β链的堆积由亚基蛋白形成的纤维的结果。参见B.Bulic,E.Mandelkowetal.AngewandteChemieInternationalEdition,Vol.48,Issue10,pgs.1740-1752,2009和B.Bulic,etal.J.Med.Chem2013June13；56(11):4135-55。还参见US2014275040、CN103450152、US2009203903、US2009233945、WO2012106343、US20150031672、WO2010129816、WO2008103615和US20080027044。微管蛋白相关单元或Tau是一种微管相关蛋白，据认为其基于几条证据在阿尔茨海默病(AD)的病因学中起关键作用。首先，高度磷酸化tau(NFT)的细胞内聚集体总是存在于患有AD和几种其它神经变性疾病的患者的脑中。第二，AD患者脑中NFT病理程度与认知功能密切相关。最后，尽管tau突变未显示引起AD，但是此种突变确实导致另一种形式的痴呆，称为具有帕金森神经症的额颞痴呆(FTDP)。因此，旨在减少NFT和/或过度磷酸化tau的方法表示AD的疾病改善治疗。目前，尸体剖检材料的组织学分析是检测tau聚集的主要方法。tauPET示踪剂将是用于人脑中神经原纤维缠结(NFT)的空间和时间量化的有价值的非侵入性工具，因为事后剖析研究已经显示NFT负担更好地与认知下降相关。tauPET示踪剂将是用于量化疾病缓解型阿尔茨海默病治疗剂的NFT形成的稳定或减少的关键的疾病相关工具。此外，tauPET示踪剂可用于AD临床试验的患者选择。在该模式下，tauPET示踪剂可开发为伴随诊断。除了AD之外，还有以tau聚集体沉积为特征的其他神经变性疾病(额颞痴呆(FTD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮克病等)。因此，需要神经显像放射性示踪剂，其将允许tau病理学的体内显像，从而提供对人脑中tau聚集体沉积的深入了解。成功的神经显像放射性示踪剂必须穿过血脑屏障并且对tau聚集体具有高亲和力和特异性，因此必须具有适当的亲脂性(logD1-3)和低分子量(<450)，显示从血液快速清除和低的非特异性结合。神经显像放射性示踪剂将通过以下方式在诊断中发挥作用：鉴定脑中具有过量tau聚集物的患者，并因此具有发展AD的风险，以及阐明tau聚集的程度、脑随时间的效应、与认知的相关性并有助于分析tau抑制剂的功效。在典型的PET研究中，向实验动物、正常人或正在测试的患者施用少量放射性示踪剂。然后放射性示踪剂在受试者的血液中循环并且可在某些组织中被吸收。由于特异性酶促转化或通过特异性结合大分子结构诸如蛋白质，放射性示踪剂可优先保留在这些组织中的一些中。使用复杂的显像仪器来检测正电子发射，然后在体内的各种组织中非侵入性地评估放射性示踪剂的量。分析所得数据以提供设计示踪剂的体内生物过程的定量空间信息。PET给予药物研究调查者在体内长时间评估候选药物的生物化学变化或代谢效应的能力，并且PET可用于测量药物分布，从而允许评价正在研究的特定候选药物的药物动力学和药效学。重要的是，PET示踪剂可被设计和用于量化组织中结合位点的存在。因此，对用于药物开发的PET示踪剂的兴趣已经基于同位素标记的生物化学品和适当的检测装置的发展而扩展，以通过外部显像检测放射性。尽管本专利技术的同位素标记的化合物的主要用途是在作为体内分析技术的正电子发射断层扫描术中，但是某些同位素标记的化合物可用于除PET分析之外的方法。具体而言，14C和3H标记的化合物可用于体外和体内确定结合、受体占据和代谢研究(包括共价标记)的方法。具体而言，各种同位素标记的化合物在磁共振显像、放射自显影和其它类似的分析工具中具有实用性。
技术实现思路
本专利技术涉及一类式I的吡咯并吡啶化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物、诊断和治疗用途以及制备此类化合物的方法。具体而言，本专利技术涉及一类式I的吡咯并吡啶化合物，其可用于结合和显像tau聚集体、β-片层聚集体、β-淀粉样蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体，因此可用于结合和显像阿尔茨海默病患者中的tau聚集体。本专利技术还涉及所述化合物作为显像工具的用途，通过确定所述患者是否在脑中存在过量的tau聚集物来改善患者可能发展阿尔茨海默病的诊断。本专利技术还涉及寻找将用于诊断和监测AD进展的显像工具。本专利技术还涉及当抗-tau聚集体药物变得可用时，吡咯并吡啶化合物用于监测和测量治疗的用途。本专利技术还可用于显像和检测特征在于tau聚集体的沉积的其它神经变性疾病，诸如额颞痴呆(FTD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮克病等。本专利技术还涉及含有式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本专利技术还包括同位素标记的本专利技术的化合物。本专利技术的另一方面涉及同位素标记的化合物作为神经显像放射性示踪剂在诊断、监测和/或治疗AD中用于tau聚集体的脑的体内显像的用途。本专利技术的另一方面是同位素标记的化合物在正电子发射断层扫描中的用途，其为一种在AD的诊断、监测和/或治疗中的体内分析技术。14C和3H标记的化合物可用于体外和体内确定结合、受体占据和代谢研究(包括共价标记)的方法。具体而言，各种同位素标记的化合物在磁共振显像、放射自显影和其它类似的分析工具中具有实用性。因此，本专利技术的另一方面还涉及式I的2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：X表示CH或N；R表示氢或‑C1‑6烷基，所述烷基任选取代有1至3个Ra基团；R1表示氢、‑C1‑6烷基、‑CN、‑(CH2)nNH(CH2)nN(R)2、‑C2‑6烯基、‑(CH2)nOR或‑(CH2)n卤素；R2表示‑C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、‑C2‑6烯基R3、‑C2‑6炔基R3、‑(CH2)nOR、‑(CH2)n卤素、‑O(CH2)n卤素、‑C6‑10芳基、‑C5‑10杂环基、‑N(R)2、‑O(CH2)nRa、‑N(CH3)(CH2)nOR、‑NRC(O)R、‑NH(CH2)n卤素、‑NC(O)C6‑10芳基、‑NC(O)C5‑10杂环基、‑N(CH3)(CH2)n卤素或‑C(O)NC6‑10芳基，所述烷基、芳基和杂环基任选取代有1至3个Ra基团；或者相邻的R1与R2可组合以与R1和R2连接的环一起形成9至10元二环，其任选被N、S和/或O中断，所述二环任选取代有1至3个Ra基团；R3表示氢、‑C1‑6烷基‑、(CH2)n卤素、‑(CH2)nN(R)2、‑(CH2)nNR(CH2)nN(R)2、‑C6‑10芳基或‑C5‑10杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基任选取代有1至3个Ra基团；Ra表示‑CN、CF3、‑C1‑6烷基‑、C2‑6烯基、‑C2‑6炔基、C6‑10芳基、‑C5‑10杂环基、‑CN、NO2、(CH2)n卤素、‑O(CH2)n卤素、(CH2)nOR、‑O(CH2)nC6‑10芳基、‑(CH2)nN(R)2、‑C(O)N(R)2、‑N(CH3)(CH2)nOR、‑NRCOR、‑COR、‑NH(CH2)n卤素、‑NC(O)C C6‑10芳基、‑N(CH3)(CH2)n卤素、C(O)C6‑10芳基或‑CO2R，所述烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基任选取代有1至3个Rb基团；Rb表示氢、‑C1‑6烷基、‑OR、‑(CH2)nN(R)2或卤素；且n表示0‑4。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.13 CN PCT/CN2014/0798341.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：X表示CH或N；R表示氢或-C1-6烷基，所述烷基任选取代有1至3个Ra基团；R1表示氢、-C1-6烷基、-CN、-(CH2)nNH(CH2)nN(R)2、-C2-6烯基、-(CH2)nOR或-(CH2)n卤素；R2表示-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基R3、-C2-6炔基R3、-(CH2)nOR、-(CH2)n卤素、-O(CH2)n卤素、-C6-10芳基、-C5-10杂环基、-N(R)2、-O(CH2)nRa、-N(CH3)(CH2)nOR、-NRC(O)R、-NH(CH2)n卤素、-NC(O)C6-10芳基、-NC(O)C5-10杂环基、-N(CH3)(CH2)n卤素或-C(O)NC6-10芳基，所述烷基、芳基和杂环基任选取代有1至3个Ra基团；或者相邻的R1与R2可组合以与R1和R2连接的环一起形成9至10元二环，其任选被N、S和/或O中断，所述二环任选取代有1至3个Ra基团；R3表示氢、-C1-6烷基-、(CH2)n卤素、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNR(CH2)nN(R)2、-C6-10芳基或-C5-10杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基任选取代有1至3个Ra基团；Ra表示-CN、CF3、-C1-6烷基-、C2-6烯基、-C2-6炔基、C6-10芳基、-C5-10杂环基、-CN、NO2、(CH2)n卤素、-O(CH2)n卤素、(CH2)nOR、-O(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nN(R)2、-C(O)N(R)2、-N(CH3)(CH2)nOR、-NRCOR、-COR、-NH(CH2)n卤素、-NC(O)CC6-10芳基、-N(CH3)(CH2)n卤素、C(O)C6-10芳基或-CO2R，所述烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基任选取代有1至3个Rb基团；Rb表示氢、-C1-6烷基、-OR、-(CH2)nN(R)2或卤素；且n表示0-4。2.权利要求1的化合物，其中X为CH。3.权利要求1的化合物，其中X为N。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2选自-C2-6烯基R3、-C2-6炔基R3、-NC(O)C6-10芳基、-NC(O)C5-10杂环基、-C6-10芳基和-C5-10杂环基，所述芳基和杂环基任选取代有1至3个Ra基团。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中相邻的R1与R2组合以形成9至10元二环，所述环任选被N、S和/或O中断，且所述环任选取代有1至3个Ra基团。6.权利要求5的化合物，其中所形成的二环选自任选取代的吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氮杂萘基、四氢二氮杂萘基、喹唑啉基、喹啉基和异喹啉基。7.权利要求1-2和4-6中任一项的化合物，在X为CH且R2选自-C2-6烯基R3、-C2-6炔基R3、-NC(O)C6-10芳基、-NC(O)C5-10杂环基、-C6-10芳基和-C5-10杂环基，所述芳基和杂环基任选取代有1至3个Ra基团且R3选自甲基、乙基、丙基、(CH2)nF、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNR(CH2)nN(R)2、任选取代的苯基、吡啶基和噻唑基。8.权利要求1-2和4-7中任一项的化合物，其中X为CH且R2与相邻的R1组合以与R1和R2连接的环一起形成9至10元二环，所述二环任选被N、S和/或O中断，所述二环任选取代有1至3个Ra基团。9.权利要求8的化合物，其中所形成的二环选自任选取代的吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氮杂萘基、四氢二氮杂萘基、喹唑啉基、喹啉基和异喹啉基。10.权利要求1和3-6中任一项的化合物，其中X为N，R2选自-C2-6烯基R3、-C2-6炔基R3、-NC(O)C6-10芳基、-NC(O)C5-10杂环基、-C6-10芳基和-C5-10杂环基，所述芳基和杂环基任选取代有1至3个Ra基团且R3选自甲基、乙基、丙基、(CH2)nF、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNR(CH2)nN(R)2、任选取代的苯基、吡啶基和噻唑基。11.权利要求1和3-6中任一项的化合物，其中X为N且R2与相邻的R1组合以与R1和R2连接的环一起形成9至10元二环，所述二环任选被N、S和/或O中断，所述二环任选取代有1至3个Ra基团。12.权利要求1-11中任一项的化合物，其被2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·瓦尔基，E·霍斯泰特勒，T·格雷斯霍克，J·李，K·P·摩尔，I·本纳斯夫，J·马尔赫恩，H·塞尔尼克，Y·王，K·杨，J·付，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US