用于治疗和预防眼科疾病的缓释药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及：萜类化合物衍生物，其能够激活Keap1/Nrf2/ARE信号传导途径且具有优异的抗炎活性和优异的细胞保护活性；和缓释药物组合物，其含有所述萜类化合物衍生物作为活性成分并有效地用于治疗和预防眼后段的与氧化应激相关的疾病。缓释药物组合物，其可以用于治疗或预防眼后段的疾病，并且可以局部施用。所述缓释药物组合物含有根据本发明专利技术的萜类化合物衍生物作为活性成分，可以通过在生理条件下以持续方式释放所述萜类化合物衍生物而将其药理活性维持1周或更长时间，含有可施用于玻璃体的基质材料，并且具有可施用于玻璃体的剂型。

Sustained release pharmaceutical composition for the treatment and prevention of ophthalmic diseases

The present invention relates to terpenoid derivatives, which can activate the Keap1/Nrf2/ARE signal transduction pathway and has excellent anti-inflammatory activity and excellent cytoprotective activity; and sustained-release pharmaceutical compositions comprising said terpenoid derivatives as active ingredients and effectively used in the treatment and prevention of ocular posterior segment diseases associated with oxidative stress. A sustained release pharmaceutical composition may be used for the treatment or prophylaxis of diseases in the posterior segment of the eye and may be administered topically. The sustained-release pharmaceutical composition containing terpene derivatives according to the invention as active ingredient, can pass under physiological conditions to continue to release the derivatives of terpenoids and their pharmacological activities for 1 weeks or longer, can be applied to a matrix material containing vitreous body, and it can be used for the formulation of vitreous body.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物组合物，其包含作为活性成分的萜类化合物衍生物，所述萜类化合物衍生物具有激活Keap1/Nrf2/ARE信号传导通路的能力，并且具有优异的抗炎作用和细胞保护作用，其中所述药物组合物对治疗和预防由氧化应激引起的眼病表现出显著效果。
技术介绍
在检测到在能量代谢过程中产生的活性氧等后，启动宿主防御系统诸如抗氧化酶组、解毒代谢酶组等。Keap1/Nrf2/ARE信号传导通路控制该宿主防御系统的启动。已知Keap1/Nrf2/ARE信号传导通路的激活诱导其靶基因：NAD(P)H:醌氧化还原酶-1(NQO1)、血红素加氧酶-1(HO-1)、谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基(GCLC)等(非专利文献1)。NQO1是异生素代谢的2期酶，并且对于解毒是重要的。HO-1和GCLC已知为典型的抗氧化酶。当这些酶量增加或激活时，细胞变得对毒物、氧化应激、炎症等具有抗性。因此，激活该信号传导通路的化合物被认为充当各种疾病的治疗药物(非专利文献2至5)。被靶向疾病的具体实例如下给出。已报道Nrf2缺陷小鼠在视网膜缺血/再灌注系统中表现出脆弱性(非专利文献6)。这表明该化合物对眼病的适用性，所述眼病诸如过敏性结膜疾病、病毒性结膜炎、翼状胬肉、角膜感染、角膜内皮疾病、白内障、葡萄膜炎、白塞氏病、糖尿病性视网膜病变、视网膜脱落、视网膜静脉闭塞、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、黄斑病、色素性视网膜炎、青光眼和白内障(非专利文献7和8)。已报道Nrf2缺陷小鼠表现出对顺铂诱导的肾毒性的脆弱性(非专利文献9)。这表明该化合物对肾病的适用性，所述肾病诸如急性肾炎、慢性肾炎、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾病综合征、IgA肾病、糖尿病性肾病、痛风肾、肾硬化、肾盂积水、肾小管间质性肾炎和尿道感染(非专利文献10)。已报道Nrf2缺陷小鼠表现出对香烟烟雾暴露的脆弱性(非专利文献11)。这表明该化合物对呼吸系统疾病的适用性，所述呼吸系统疾病诸如支气管炎、肺炎、胸膜炎、慢性阻塞性肺病、弥漫性泛细支气管炎、肺气肿和哮喘(非专利文献12和13)。已报道Nrf2缺陷小鼠当用甲硫氨酸/胆碱缺陷膳食饲喂时可能发展非酒精性脂肪性肝炎(非专利文献14)。这表明该化合物对肝病的适用性，所述肝病诸如酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化(非专利文献2和15)。此外，已报道Nrf2激活剂在小鼠中表现出低血糖作用(非专利文献16)。这表明该化合物对糖尿病及其并发症(糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病变和糖尿病性神经病变)等的适用性。作为激活Keap1/Nrf2/ARE信号传导通路的物质，已报道花椰菜芽中含有的萝卜硫素、用于咖喱的姜黄中含有的姜黄素等激活Nrf2并促进致癌物的解毒(非专利文献17)。此外，已报道由Honda等人发现的包含甲基2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-26-酸的5-元环三萜类化合物(非专利文献18和专利文献1至10)激活Keap1/Nrf2/ARE信号传导通路。已报道这些化合物导致产生几种抗炎蛋白和抗氧化蛋白(例如，NQO1、HO-1和GCLC)(专利文献9)。同时，已经设计了使用各种基质材料的各种形式诸如纳米颗粒、微球和棒的药物组合物，其目的是使对眼后段疾病具有如上所述的抗氧化作用的化合物的药理作用最大化，同时减少对患者的施用负担。此外，已对各种DDS技术(诸如离子电渗疗法和微针)的开发进行了研究(非专利文献19)。这表明在眼病领域中极其需要用于实现向受影响区域的药物递送、药物保留和维持以及药物有效性的专门施用方法。可能的材料是金属、不可降解的塑料和可生物降解的塑料，并且可能的形式是各种形式，诸如微球和棒。聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)是具有优异的生物相容性和生物降解性的基质材料(非专利文献20)。由于存在一些具有该基质材料作为组分的药物产品，已经明显地建立了该基质材料的实际应用。微球或棒形式是适于作为植入物在玻璃体内施用的形状。尽管如上所述已设计了用于预防或治疗眼后段疾病的活性成分(药物)和各种DDS技术，但在非常罕见的情况下已发现具有与DDS技术相容的特性的药物。关于药物和DDS技术的组合，只有少数制品已作为药物产品推出，而在眼病领域中，仅存在地塞米松的植入物注射。这种困难由各种因素引起，然而，在许多情况下，据推测归因于剂量不足，因为不容易在一个剂量中包含维持所需的时间段所必需的足够量的药物。因此，需要开发对眼后段疾病具有优异的预防和治疗效果的化合物，和用于眼后段疾病的药物组合物，所述药物组合物含有该化合物作为活性成分，并且能够以在医疗实践中可接受的长给药时间间隔发挥其预防和治疗效果。引文列表专利文献专利文献1:WO99/65478专利文献2:WO2012/125488专利文献3:WO2011/130302专利文献4:WO2009/146216专利文献5:WO2009/129546专利文献6:WO2009/129548专利文献7:WO2009/023232专利文献8:WO2004/064723专利文献9:WO2009/089545专利文献10:WO2013/188818非专利文献非专利文献1:Int.J.Biochem.Cell.Biol.2012;44:1315-1320非专利文献2:Clin.Pharmacol.Ther.2012;92:340-348非专利文献3:Adv.Pharmacol.2012;63:43-79非专利文献4:Med.Res.Rev.2012;32:687-726非专利文献5:Mol.Aspects.Med.2011;32:234-246非专利文献6:FreeRadicBiol.Med.2011;51:216-224非专利文献7:FrontBiosci.(EliteEd.)2012;4:141-115非专利文献8:Curr.Med.Chem.2011;18:931-942非专利文献9:J.Pharmacol.Exp.Ther.2010;335:2-12非专利文献10:Int.J.Nephrol.2012;321714非专利文献11:Proc.Natl.Acad.Sci.USA2009;106:250-255非专利文献12:TrendsMol.Med.2011;17:363-371非专利文献13:Toxicol.Appl.Pharmacol.2010;244:43-56非专利文献14:FreeRadicBiol.Med.2010;48:357-371非专利文献15:J.Nutr.Biochem.2012;23:1201-1206非专利文献16:J.Biol.Chem.2010;285:40581-40592非专利文献17:TheJournalofTheJapaneseBiochemicalSociety,2009;81:447-9非专利文献18:Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998:8:2711-2714非专利文献19:DrugDiscoveryToday2011:16:1-8非专利文献20:AdvancedDrugDliveryReviews2013;65:104-120。本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下式(I)代表的萜类化合物衍生物：[式1]。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.10 JP 2014-1838541.由下式(I)代表的萜类化合物衍生物：[式1]。2.具有以下物理化学性质的萜类化合物衍生物：1)外观：无色粉末状物质2)分子式：C32H43NO53)分子量：521(通过ESI质谱法测量)4)通过高分辨率LC-ESI质谱法测量的精确质量[M+H]+如下给出：实测值：522.32062计算值：522.321405)1H-核磁共振谱：使用TMS在参照为0.00ppm的氘代氯仿中测量的1H-核磁共振谱(500MHz)如下给出：σ:0.98(3H,s),0.99(3H,s),1.00(3H,s),1.17(3H,s),1.18-1.22(1H,m),1.25(3H,s),1.28-1.30(1H,m),1.33(3H,s),1.49(3H,s),1.51-1.55(1H,m),1.62-1.66(1H,m),1.68-1.71(1H,m),1.69-1.72(1H,m),1.70-1.80(2H,m),1.77-1.79(1H,m),1.76-1.82(2H,m),1.85-1.89(2H,m),2.96(1H,d,J=5.0Hz),3.04(1H,ddd,J=4.0Hz,4.0Hz,14.0Hz),3.49(1H,dd,J=5.0Hz,11.5Hz),3.71(3H,s),5.97(1H,s),8.03(1H,s)ppm6)13C-核磁共振谱：使用TMS在参照为0.00ppm的氘代氯仿中测量的13C-核磁共振谱(125MHz)如下给出：σ:16.4(q),18.2(t),21.4(q),21.5(q),23.9(t),24.6(q),26.6(q),27.0(q),28.1(t),29.1(q),31.1(d),31.6(t),35.8(t),35.9(s),40.1(t),42.0(s),42.5(s),45.0(s),45.7(s),47.7(d),48.9(s),49.0(d),52.1(q),73.7(d),114.3(s),114.6(s),124.0(d),165.5(d),168.5(s),176.6(s),196.5(s),198.7(s)ppm7)高效液相色谱：柱：UnisonUK-C18(4.6mm(直径)×75mm(长度)；由ImtaktCorp.制造)溶剂：A：含有0.01％甲酸的10mM甲酸铵水溶液B：含有0.01％甲酸的乙腈A/B=用5/5平衡，随后线性梯度7分钟，直至A/B=1/9流速：1.0ml/min温度：40℃检测：紫外吸收λ=230nm保留时间：4.3分钟。3.由下式(II)代表的萜类化合物衍生物：[式2]。4.具有以下物理化学性质的萜类化合物衍生物：1)外观：无色粉末状物质2)分子式：C32H43NO63)分子量：537(通过ESI质谱法测量)4)通过高分辨率LC-ESI质谱法测量的精确质量[M+H]+如下给出：实测值：538.31496计算值：538.316315)1H-核磁共振谱：使用TMS在参照为0.00ppm的氘代氯仿中测量的1H-核磁共振谱(500MHz)如下给出：σ:0.96(3H,s),1.06(3H,s),1.11(3H,s),1.12(3H,s),1.19(3H,s),1.27(3H,s),1.28(3H,s),1.46(1H,d,J=13.0Hz),1.47(1H,d,J=13.0Hz),1.52-1.59(2H,m),1.61-1.65(2H,m),1.66-1.69(1H,m),1.68-1.75(1H,m),1.75(1H,dd,J=3.5Hz,14.5Hz),1.88(1H,brd,J=14.5Hz),1.98(1H,dd,J=5.5Hz,9.5Hz),2.03(1H,dd,J=3.5Hz,14.5Hz),2.38(1H,ddd,J=3.5Hz,14.0Hz,14.0Hz),2.99(1H,d,J=4.5Hz),3.10(1H,brd,J=13.5Hz),3.53(1H,brs),3.69(3H,s),4.34(1H,s),6.09(1H,s)ppm6)13C-核磁共振谱：使用TMS在参照为0.00ppm的氘代氯仿中测量的13C-核磁共振谱(125MHz)如下给出：σ:18.3(t),21.0(q),21.3(q),22.8(q),23.9(q),24.0(q),25.7(t),27.4(q),28.0(q),28.7(t),30.0(t),31.4(t),31.5(d),35.2(s),38.9(t),40.9(s),42.1(s),42.6(d),45.1(s),45.5(s),47.0(s),49.5(d),52.0(q),53.2(s),69.1(d),74.8(d),113.6(s),124.8(d),168.8(s),177.6(s),198.8(s),202.4(s)ppm7)高效液相色谱：柱：UnisonUK-C18(4.6mm(直径)×75mm(长度)；由ImtaktCorp.制造)溶剂：A：含有0.01％甲酸的10mM甲酸铵水溶液B：含有0.01％甲酸的乙腈A/B=用5/5平衡，随后线性梯度7分钟，直至A/B=1/9流速：1.0ml/min温度：40℃检测：紫外吸收λ=230nm保留时间：5.4分钟。5.用于生产根据权利要求1或2所述的化合物的方法，其包括使用由下式(1)代表的化合物作为底物：[式3]在培养基中将所述化合物与毛壳菌属的用于生物转化的菌株一起培养，所述菌株能够将所述化合物转化为根据权利要求1或2所述的化合物，并从培养物收集根据权利要求1或2所述的化合物。6.根据权利要求5所述的用于生产化合物的方法，其中所述用于生物转化的菌株是属于毛壳菌属的球毛壳菌(Chaetomiumglobosum)SANK10312(保藏号NITEBP-1486)。7.根据权利要求5所述的用于生产化合物的方法，其中所述用于生物转化的菌株是属于毛壳菌属的毛壳菌种SANK11867(保藏号NITEBP-01916)。8.用于生产由下式(III)代表的萜类化合物衍生物的方法：[式4]其包括使用由式(1)代表的化合物作为底物，在培养基中将所述化合物与属于毛壳菌属的毛壳菌种SANK11867(保藏号NITEBP-01916)一起培养，所述毛壳菌种SANK11867能够将所述化合物转化为由式(III)代表的萜类化合物衍生物，并从培养物收集由式(III)代表的萜类化合物衍生物。9.用于生产根据权利要求3或4所述的化合物或由式(III)代表的萜类化合物衍生物的方法，其包括通...

【专利技术属性】
技术研发人员：粕谷裕司，中神康裕，波田野惠美子，井上达也，吉田和弘，小森谷聪，村上曜子，岩崎优，坂本笃信，增田华代子，南雅子，饭塚真由美，小野泰典，大贯贵史，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP