一种伏立诺他中间体辛二酸酐的制备方法技术

本发公开了一种伏立诺他中间体辛二酸酐的制备方法，步骤是：A、将一定量辛二酸和乙酸酐分别加入多口烧瓶中，烧瓶放置于集热式恒温加热磁力搅拌器中；B、该集热式恒温加热磁力搅拌器同时配备减压蒸馏，一定加热温度和反应时间；C、在反应过程中边反应边减压蒸馏，移出产物之一乙酸，调节压力，继续反应，反应后期原位减压，蒸除未反应的乙酸酐；D、反应结束后，向反应瓶中直接加入析晶溶剂，冷却结晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到白色固体辛二酸酐。方法易行，操作简便，大大的加速了正反应进程，在反应过程中适时减压蒸除未反应的乙酸酐，简化了后处理过程，并且在反应结束后直接加入析晶溶剂，得到高纯度的目标产品辛二酸酐。

Method for preparing intermediate two of maleic anhydride

The invention discloses a method for preparing vorinostat intermediates in Xin two steps: A anhydride, a certain amount of suberic acid and acetic anhydride were added to the wells flask, the flask is placed in the heat collecting type constant temperature magnetic stirrer with heating; B, the heat collecting type constant temperature magnetic stirrer with heating when equipped with pressure relief a distillation, heating temperature and reaction time; C, in the reaction process of reaction distillation of acetic acid production, shift, adjust the pressure, continue to react to the late reaction in situ decompression, evaporation to remove unreacted acetic anhydride; D, after the reaction, adding direct crystallization solvent into the reaction bottle cooling crystallization filtration, washing, vacuum drying, white solid Xin two anhydride. The method is easy, easy to operate, greatly accelerated the process of positive reaction in the reaction process, timely decompression evaporation to remove unreacted acetic anhydride, simplifies the postprocessing process, and directly into the crystallization solvent after the reaction finished, get the target product with high purity of two caprylic anhydride.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物中间体的合成
，涉及一种用于制备高纯度伏立诺他的中间体化合物的有效方法，尤其具体涉及一种钯向抗肿瘤药物伏立诺他(Vorinostat，N-羟基-N’-苯基辛二酰胺)的中间体辛二酸酐的合成方法。
技术介绍
伏立诺他，英文名Vorinostat，是世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶的新型抗癌药，已于2006年10月6日被美国食品药品管理局(FDA)批准为治疗皮肤癌的新药。大量的实验研究和临床结果表明伏立诺他对多种肿瘤具有较好的疗效，此外，伏立诺他与其它肿瘤药联合使用具有明显的协同效果；2012年7月25日美国北卡罗来纳大学的研究人员发表在《Nature》期刊上的一篇开创性的研究论文首次证实伏立诺他能够清出病人体内潜伏的HIV病毒，而破坏HIV病毒的潜伏性是治愈HIV的首要步骤。这些结果表明伏立诺他具有广阔的市场前景。伏立诺他的制备方法较多，多以辛二酸为原料，在乙酸酐中回流生成辛二酸酐，辛二酸酐与苯胺发生酰胺化反应生成辛二酸单酰苯胺，将其甲酯化，最后在碱性环境下酰胺化制得伏立诺他[(a)WatanabeI，Jpn.KokaiTokyoKohoJP08337642(1996)；Chem.Abstr.，126，172347(1997)；(b)任建强，中国专利，CN102344392A]。随着研究的深入，近年也涌现出了其它一些方法，如：(1)以辛二酸酐为原料，先与甲醇反应制得辛二酸单甲酯，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下与苯胺反应制得苯胺基甲酰基庚酸甲酯，最后酰胺化制得伏立诺他(NikitjukaA,ShestakovaI,RomanchikovaN,etal.Synthesisandbiologicalevaluationofaziridin-1-yloxime-basedvorinostatanalogsasanticanceragents[J].ChemistryofHeterocyclicCompounds,2015,51(7):1-11)；(1)以辛二酸酐为原料，CuI存在下，与苯胺在水和1,4-二氧六环中进行接触反应，制得辛二酸单酰苯胺，将辛二酸单酰苯胺溶于甲醇中，加入阳离子交换树脂ZnCl2，制得辛酰苯胺酸甲酯，最后与盐酸羟胺反应制得伏立诺他(陈令浩，中国专利，CN105777582A)。一系列研究报道表明，辛二酸酐既能作为中间体参与下步反应也能直接作为原料合成伏立诺他，在伏立诺他的合成中十分关键。辛二酸酐主要通过辛二酸在乙酸酐作用下分子内脱水制备：(1)辛二酸加至乙酸酐中，搅拌加热回流4h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，剩余物冷却至0℃，析出浅黄色固体，过滤，滤饼用乙腈重结晶，得辛二酸酐[(a)胡杨，伏立诺他的合成[J].中国医药工业杂志，2009，40(7)：481-483，收率92.3％；(b)赵志全，中国专利CN104693071A，收率约91.9％]。该方法反应时间较长，剩余原料难以去除完全，后处理过程繁琐，损失较大。(2)辛二酸和乙酸酐油浴加热至回流，反应4h，降至90℃，保温减压蒸除溶剂后直接用于参与后续反应[王毅，都建伟.新型抗癌药伏立诺他杂质制备[J].食品与药品，2014，16(5)：333-335]。该方法醋酸酐用量较大，反应时间较长，成本较高。综上，现有辛二酸酐的制备方法中由于剩余原料乙酸酐和产物之一乙酸难以去除完全而影响辛二酸酐的分离和纯度，且后处理过程复杂致使其收率低。
技术实现思路
针对现有技术中伏立诺他重要中间体辛二酸酐合成产率低、原料之一乙酸酐难以去除、反应温度高等问题，本专利技术的目的是在于提供了一种伏立诺他中间体辛二酸酐的制备方法，在反应过程中采用边反应边减压蒸馏的反应工艺，及时移出产物之一乙酸，大大的加速了正反应进程，在反应过程中适时减压蒸除未反应的乙酸酐，简化了后处理过程，并且在反应结束后直接加入析晶溶剂，就得到高纯度的目标产品辛二酸酐，本专利技术方法易行，操作简便。为了实现上述的目的，本专利技术采用以下技术措施：一种伏立诺他中间体辛二酸酐的制备方法，其步骤是：A、将一定量(10g)辛二酸和(10-30g)乙酸酐分别加入多口烧瓶中，烧瓶放置于集热式恒温加热磁力搅拌器中；B、该集热式恒温加热磁力搅拌器(DF-101S)同时配备减压蒸馏，加热温度控制在120-170℃，反应时间为1-3h，其中反应前期边反应边减压蒸馏移出乙酸的时间控制在40min-120min，反应后期原位减压蒸除未反应的乙酸酐控制在20min-60min。C、在反应过程中边反应边减压蒸馏，及时移出产物之一乙酸，适时调节压力(△H＝240～100mmHg)，继续反应50-70min，以便反应后期原位及时减压(△H＝180～0mmHg)蒸除未反应的乙酸酐；D、反应结束后，向反应瓶中直接加入析晶溶剂，析晶溶剂为石油醚、乙酸乙酯、乙腈其中的一种或任意两种混合，冷却(2-5℃，以下相同)结晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到高纯度的白色固体辛二酸酐，无需进行后续重结晶处理工艺。所述的减压蒸馏液体的沸点，是指它的饱和蒸气压等于外界压力时的温度，因此液体的沸点是随外界压力的变化而变化的，如果借助于真空泵降低系统内压力，就可以降低液体的沸点，这便是减压蒸馏操作的理论依据。减压蒸馏是分离和提纯有机化合物的常用方法之一，它特别适用于那些在常压蒸馏时未达沸点即已受热分解、氧化或聚合的物质。本专利技术所述的方法中，所述的乙酸酐质量为辛二酸质量的1-3倍。本专利技术所述的方法中，所述反应前期边反应边减压蒸馏移出乙酸的压力对应水银压力计的汞柱为△H＝240～100mmHg。本专利技术所述的方法中，所述反应后期原位减压蒸除未反应的乙酸酐的压力对应水银压力计的汞柱为△H＝180～0mmHg。本专利技术所述的方法中，所述的析晶溶剂为石油醚、乙酸乙酯、乙腈其中的一种或两种的任意混合。本专利技术所述的方法中，所述的析晶溶剂的用量为辛二酸质量的0.5-4倍。本专利技术与现有技术相比，具有以下优点和效果：(1)本专利技术采用在反应过程中边反应边减压蒸馏，及时移出产物之一乙酸，有利于反应向正反应方向进行，而且在反应过程中适时调节压力以便及时减压蒸除未反应的乙酸酐，简化了后处理过程；(2)本专利技术在反应结束后直接加入析晶溶剂，就可以得到高纯度的目标产品辛二酸酐，无需进行后续重结晶处理等繁琐工艺，进一步简化了合成过程，降低了成本。(3)本专利技术采用简便方法制备辛二酸酐，无需重结晶、分离操作即可得到最高99.9％的辛二酸转化率和最高99.0％的辛二酸酐的选择性，是目前很多技术无法比拟的。具体实施方式以下通过几个具体的实施例对本专利技术的技术方案作进一步描述。以下实施例不构成对本专利技术的限定。实施例1：一种伏立诺他中间体辛二酸酐的制备方法，其步骤是：A、将10g辛二酸和30g乙酸酐加入加入多口烧瓶中，烧瓶放置于集热式恒温加热磁力搅拌器中；B、该集热式恒温加热磁力搅拌器(装置)同时配备减压蒸馏，加热至120℃反应120min；C、在反应过程中边反应边减压蒸馏，及时移出产物之一乙酸，适时调节压力(△H＝240或220或200或180mmHg)，继续反应60min，以便反应后期原位及时减压(△H＝180或160或140或120或110或90mmHg)蒸除未本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伏立诺他中间体辛二酸酐的制备方法，其步骤是：A、将一定量辛二酸和乙酸酐分别加入多口烧瓶中，烧瓶放置于集热式恒温加热磁力搅拌器中；B、该集热式恒温加热磁力搅拌器同时配备减压蒸馏，加热温度控制在120‑170℃，反应时间为1‑3h，其中反应前期边反应边减压蒸馏移出乙酸的时间控制在40‑120min，反应后期原位减压蒸除未反应的乙酸酐控制在20‑60min；C、在反应过程中边反应边减压蒸馏，移出产物之一乙酸，调节压力：△H＝240～100mmHg，继续反应50‑70min，反应后期原位减压：△H＝180～0mmHg，蒸除未反应的乙酸酐；D、反应结束后，向反应瓶中直接加入析晶溶剂，析晶溶剂为石油醚、乙酸乙酯、乙腈其中的一种或任意两种混合，冷却结晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到白色固体辛二酸酐。

【技术特征摘要】
1.一种伏立诺他中间体辛二酸酐的制备方法，其步骤是：A、将一定量辛二酸和乙酸酐分别加入多口烧瓶中，烧瓶放置于集热式恒温加热磁力搅拌器中；B、该集热式恒温加热磁力搅拌器同时配备减压蒸馏，加热温度控制在120-170℃，反应时间为1-3h，其中反应前期边反应边减压蒸馏移出乙酸的时间控制在40-120min，反应后期原位减压蒸除未反应的乙酸酐控制在20-60min；C、在反应过程中边反应边减压蒸馏，移出产物之一乙酸，调节压力：△H＝240...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈艳，夏清华，鲁新环，马雪涛，詹红菊，李立威，
申请(专利权)人：荆楚理工学院，
类型：发明
国别省市：湖北;42