HER2抗体‑药物缀合物制造技术

本公开提供了具有亲水性自降解连接基的化合物，其在合适的条件下是可断裂的并且引入亲水基团以提供化合物的更好的溶解性。本发明专利技术的化合物包含药物部分、能靶向所选择的细胞群的靶向部分、和包含酰基单元的连接基、用于提供在药物部分和靶向部分之间的距离的任选的间隔基单元、可在合适的条件下断裂的肽连接基、亲水性自降解连接基、和任选的第二自降解间隔基或环化自消除型连接基。在本发明专利技术一些方面，该靶向部分为抗HER2抗体。本发明专利技术进一步提供用于靶向癌症的组合物和方法。

HER2 antibody drug conjugates

The present disclosure provides compounds having hydrophilic, self degradable linking groups, which are breakable under suitable conditions and introduce hydrophilic groups to provide better solubility of compounds. The compounds of the invention contain drugs can target cells, part of the selected target part, and the connecting unit contains acyl radicals, used in drug target part and the spacer unit, to the part of the distance between the optional fracture under the suitable conditions, the hydrophilic peptide linker self degradation the connection base, and an optional second self degradation spacer ring or self elimination type connecting base. In some aspects of the present invention, the targeting portion is an anti HER2 antibody. The present invention further provides compositions and methods for targeting cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年6月23日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.62/015,661和2014年6月20日提交的U.S.S.N.62/014,912的优先权，其各自在此引入作为参考。专利
本专利技术属于抗癌治疗的领域，且通过抗体-药物缀合物(ADC)形式，尤其对癌细胞，提供细胞毒性药物递送的功效和特异性。
技术介绍
抗体-药物缀合物(ADC)为将单克隆抗体(mAbs)的特异性与细胞毒性分子的效能组合的一类治疗剂。ADC的使用通过缀合的细胞毒性剂而赋予抗体癌症杀伤活性，同时靶特异性递送避免由暴露于游离毒性剂而造成的全身毒性。目前，两种ADC已经FDA批准而用于治疗人类癌症。(Brentuximabvedotin或SGN-35)，一种与细胞毒性剂MMAE缀合的抗CD30抗体，设计用于治疗CD30-阳性复发性淋巴瘤。(T-DM1)，一种与细胞毒性剂DM1缀合的抗-HER2抗体，设计用于治疗HER2-阳性转移性乳腺癌。连接基技术深刻影响ADC效力、特异性和安全性。酶不稳定连接基利用细胞内部和外部的蛋白酶的差别化活性以实现对药物释放的控制。药物可以通过肽键与抗体缀合，并且仅可以通过存在于细胞内的溶酶体蛋白酶的作用特异性断裂，并且在某些肿瘤类型中以升高的水平被特异性断裂(Koblinsk等人，2000)。这将确保连接基在血流中的稳定性，以限制对健康组织的损伤。然而，一些酶不稳定的连接基的增加的相关疏水性可导致ADC的聚集，特别是对于强疏水性药物。因此，需要能够提供血清稳定性以及增加的溶解性的连接基，允许疏水性药物的有效缀合和细胞内递送。人表皮生长因子受体2蛋白，HER2(ErbB2)是表皮生长因子受体家族的成员。已知这些受体酪氨酸激酶在发育和肿瘤发生中都起关键作用。在25％-30％的原发性乳腺癌中观察到HER2蛋白的过表达(Press等人，1993)，因此成为癌靶向治疗的重要候选物。已经在体外和在小鼠异种移植模型中显示人源化抗HER2抗体曲妥珠单抗抑制过表达HER2的人肿瘤细胞的增殖(Hudziak等人，1989；Baselga等人，1998)。虽然曲妥珠单抗是临床上有活性的并且在治疗患有HER2过表达转移性乳腺癌的患者中有效(Baselga等，1996)，但最初对曲妥珠单抗应答的大多数人在一年内产生抗性(Romond等，2005；Nahta等，2006；Pohlmann等，2009)。因此，需要开发针对过表达HER2的肿瘤细胞的新疗法。
技术实现思路
本专利技术的化合物包含药物部分、能靶向所选择的细胞群的靶向部分、和包含酰基单元的连接基、用于提供在药物部分和靶向部分之间的距离的任选的间隔基单元、可在合适的条件下断裂的肽连接基、亲水性自降解(self-immolative)连接基、和任选的第二自降解间隔基或环化自消除型连接基。本专利技术还提供式(I)的化合物：或其盐或溶剂合物或立体异构体；其中:D为药物部分；T为靶向部分；X为亲水性自降解连接基；L1为键、自降解连接基或环化自消除型连接基；L2为键或自降解连接基；其中如果L1为自降解连接基或环化自消除型连接基，则L2为键；其中如果L2为自降解连接基，则L1为键；L3为肽连接基；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。本专利技术还提供式(II)的化合物：或其盐或溶剂合物或立体异构体；其中:D为药物部分；T为靶向部分；R1为氢、未取代或取代的C1-3烷基、或未取代或取代的杂环基；L1为键、自降解连接基或环化自消除型连接基；L2为键、自降解连接基；其中如果L1为自降解连接基或环化自消除型连接基，则L2为键；其中如果L2为自降解连接基，则L1为键；L3为肽连接基；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。在一些实施方案中，提供式(Ia)的化合物：或其盐或溶剂合物或立体异构体；其中D、T、X、L1、L2、L3、L4和A如式(I)所定义，且p为1至20。在一些实施方案中，p为1至8。在一些实施方案中，p为1至6。在一些实施方案中，p为1至4。在一些实施方案中，p为2至4。在一些实施方案中，p为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施方案中，p为1、2、3或4。在一些实施方案中，提供式(IIa)的化合物：或其盐或溶剂合物或立体异构体；其中D、T、L1、L2、L3、L4和A如式(II)所定义，且p为1至20。在一些实施方案中，p为1至8。在一些实施方案中，p为1至6。在一些实施方案中，p为1至4。在一些实施方案中，p为2至4。在一些实施方案中，p为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施方案中，p为1、2、3或4。在式I、II、Ia和IIa的化合物的一些实施方案中，T为抗体靶向分子。在一些实施方案中，T为抗HER2抗体。在一些实施方案中，T为单克隆抗HER2抗体。在一些实施方案中所述单克隆抗HER2抗体为帕妥珠单抗。在一些实施方案中，所述单克隆抗HER2抗体为margetuximab。在一些实施方案中，T为人源化抗HER2抗体。在一些实施方案中，所述人源化抗HER2抗体为曲妥珠单抗。在式I、II、Ia和IIa的化合物的一些实施方案中，该抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基被半胱氨酸残基代替。在一些实施方案中，该抗体的Fc区的一个或多个氨基酸残基被半胱氨酸残基代替。在一些实施方案中，该抗体的一个或多个氨基酸残基在轻链的位置147、188、200、201和/或206，和/或在该重链的位置155、157、165、169、197、199、209、211和/或442被半胱氨酸残基代替，使用EU编号(Kabat中的EU索引)。在一些实施方案中，D通过半胱氨酸残基连接至T。在一些实施方案中，D为含氨基的药物部分，其中该药物通过含氨基的药物部分的氨基连接至L1或X。在一些实施方案中，D为多卡霉素、多拉司他汀、tubulysin、多柔比星(DOX)、紫杉醇或丝裂霉素C(MMC)，或它们的氨基衍生物。在上述实施方案任一个中，A-L4-L3-L2-X-L1-D为：本专利技术一些方面涉及药物组合物，其包含本文所述的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体；和药学上可接受的载体。本专利技术一些方面涉及杀死细胞的方法。该方法包括向细胞给药足以杀死细胞的量的本文所述的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体或药物组合物。在一些实施方案中，所述细胞为癌细胞。在一些实施方案中，所述癌细胞为乳腺癌细胞、胃癌细胞或卵巢癌细胞。本专利技术一些方面涉及在需要的个体中治疗癌症的方法。该方法包括向个体给药有效量的本文所述的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体或药物组合物。在一些实施方案中，所述癌症为乳腺癌、胃癌或卵巢癌。本专利技术一些方面涉及式I、Ia、II或Iia的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体或药物组合物，其用于治疗癌症。在一些实施方案中，所述癌症为乳腺癌、胃癌或卵巢癌。在一些实施方案中，L1为键。在一些实施方案中，L1为自降解连接基。在一些实施方案中，L1为氨基苄基氧基羰基连接基。在一些实施方案中,L1选自其中n为1或2。在一些实施方案中，L1选自在一些实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中:D为药物部分；T为靶向部分，其中T为特异性结合至人HER2的抗体；X为亲水性自降解连接基；L1为键、自降解连接基或环化自消除型连接基；L2为键或自降解连接基；其中如果L1为自降解连接基或环化自消除型连接基，则L2为键；其中如果L2为自降解连接基，则L1为键；L3为肽连接基；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.20 US 62/014,912;2014.06.23 US 62/015,6611.式(I)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中:D为药物部分；T为靶向部分，其中T为特异性结合至人HER2的抗体；X为亲水性自降解连接基；L1为键、自降解连接基或环化自消除型连接基；L2为键或自降解连接基；其中如果L1为自降解连接基或环化自消除型连接基，则L2为键；其中如果L2为自降解连接基，则L1为键；L3为肽连接基；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。2.式(II)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体:其中:D为药物部分；T为靶向部分，其中T为特异性结合至人HER2的抗体；R1为氢、未取代或取代的C1-3烷基、或未取代或取代的杂环基；L1为键、自降解连接基或环化自消除型连接基；L2为键或自降解连接基；其中如果L1为自降解连接基或环化自消除型连接基，则L2为键；其中如果L2为自降解连接基，则L1为键；L3为肽连接基；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。3.式(Ia)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中:p为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；D为药物部分；T为靶向部分，其中T为特异性结合至人HER2的抗体；X为亲水性自降解连接基；L1为键、自降解连接基或环化自消除型连接基；L2为键或自降解连接基；其中如果L1为自降解连接基或环化自消除型连接基，则L2为键；其中如果L2为自降解连接基，则L1为键；L3为肽连接基；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。4.式(IIa)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中:p为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；D为药物部分；T为靶向部分，其中T为特异性结合至人HER2的抗体；R1为氢、未取代或取代的C1-3烷基、或未取代或取代的杂环基；L1为键、自降解连接基或环化自消除型连接基；L2为键或自降解连接基；其中如果L1为自降解连接基或环化自消除型连接基，则L2为键；其中如果L2为自降解连接基，则L1为键；L3为肽连接基；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。5.权利要求3或4所述的化合物，其中p为1、2、3或4。6.权利要求1至5任一项所述的化合物，其中D为含氨基的药物部分，其中该药物通过含氨基的药物部分的氨基连接至L1或X。7.权利要求所述的化合物6，其中D为多卡霉素、多拉司他汀、tubulysin、多柔比星(DOX)、紫杉醇或丝裂霉素C(MMC)，或它们的氨基衍生物。8.权利要求1至7任一项所述的化合物，其中A-L4-L3-L2-X-L1-D为：9.权利要求1至8任一项所述的化合物，其中L1为键。10.权利要求1至8任一项所述的化合物，其中L1为自降解连接基或环化自消除型连接基。11.权利要求10所述的化合物，其中L1为氨基苄基氧基羰基连接基。12.权利要求10所述的化合物，其中L1选自其中n为1或2。13.权利要求10所述的化合物，其中L1选自14.权利要求10至12任一项所述的化合物，其中L2为键。15.权利要求9所述的化合物，其中L2为自降解连接基。16.权利要求15所述的化合物，其中L2为氨基苄基氧基羰基连接基。17.权利要求15所述的化合物，其中L2选自其中n为1或2。18.权利要求1至17任一项所述的化合物，其中L3为1至10个氨基酸残基的肽连接基。19.权利要求18所述的化合物，其中L3为2、3或4个氨基酸残基的肽连接基。20.权利要求1至19任一项所述的化合物，其中L3为包含至少一个赖氨酸或至少一个精氨酸残基的肽连接基。21.权利要求18所述的化合物，其中L3为包含选自以下的氨基酸残基的肽连接基：赖氨酸、D-赖氨酸、瓜氨酸、精氨酸、脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸和谷氨酰胺。22.权利要求21所述的化合物，其中L3为包含选自以下的氨基酸残基的肽连接基：缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、丙氨酸、亮氨酸、色氨酸和酪氨酸。23.权利要求18至22任一项所述的化合物，其中L3为选自以下的二肽单元：缬氨酸-瓜氨酸、脯氨酸-赖氨酸、蛋氨酸-D-赖氨酸、天冬酰胺-D-赖氨酸、异亮氨酸-脯氨酸、苯丙氨酸-赖氨酸和缬氨酸-赖氨酸。24.权利要求23所述的化合物，其中L3为缬氨酸-瓜氨酸。25.权利要求1至24任一项所述的化合物，其中L4为键。26.权利要求25所述的化合物，其中L4为间隔基。27.权利要求26所述的化合物，其中所述间隔基为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基、或聚胺。28.权利要求26所述的化合物，其中L4为L4a-C(O)、L4a-C(O)-NH、L4a-S(O)2或L4a-S(O)2-NH，其中各L4a独立地为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基、或聚胺。29.权利要求26所述的化合物，其中L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基、或聚胺。30.权利要求26所述的化合物，其中L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚亚烷基二醇。31.权利要求26所述的化合物，其中L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚乙二醇。32.权利要求26所述的化合物，其中所述间隔基为式-CH2-(CH2-O-CH2)m-CH2-C(O)-，其中m为整数0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。33.权利要求26所述的化合物，其中L4为L4a-C(O)，其中L4a为亚烷基。34.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中A选自其中各Q2为NH或O，各q独立地为1至10的整数，且各q1独立地为1至10的整数。35.权利要求34所述的化合物，其中A为其中各Q2独立地为NH或O且各q独立地为整数1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。36.权利要求35所述的化合物，其中q为2...

【专利技术属性】
技术研发人员：林荣华，林士瑶，谢昱祁，黄久珍，李叔桦，蔡育英，
申请(专利权)人：艾比吉诺米克斯国际股份有限公司，生物联盟公司，
类型：发明
国别省市：美国;US