含有视黄醇或视黄醇衍生物的微针制造技术

本发明专利技术涉及一种能够确保视黄醇的稳定性,减少视黄醇的皮肤刺激,且能够持续发挥效果的视黄醇透皮给药系统,并且添加包含视黄醇或视黄醇衍生物的微粒的微针作为技术特征。另外，本发明专利技术提供一种减少皮肤刺激,能够长期发挥视黄醇的效果,且能够确保对光、湿度、温度等非常不稳定的视黄醇稳定性的视黄醇给药系统的制造方法。另外，本发明专利技术提供一种利用这种微针作为特征的视黄醇的透皮给药方法。

Microneedles containing retinol or retinol derivatives

The invention relates to a method to ensure the stability of retinol retinol, reduce skin irritation, and continue to play the effect of retinol transdermal drug delivery system, and add fine particles contain retinol or retinol derivatives microneedles as technical features. In addition, the invention provides an incentive to reduce the skin, can play a long-term effect of retinol, retinol and manufacturing method can ensure the stability is very unstable to light, humidity and temperature of the retinol delivery system. In addition, the present invention provides a transdermal administration method of retinol using the microneedle as a characteristic.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种能够减少皮肤红斑等副作用，改善视黄醇的稳定性，显示长时间作为目的的效果的视黄醇透皮给药系统，尤其涉及一种含有视黄醇的微针(Microneedle)及其制造方法。本申请基于2014年07月24日申请的韩国专利申请第10-2014-0094220号要求优先权，并将上述申请的说明书以及附图所公开的全部内容援引到本申请。
技术介绍
视黄醇作为维生素A的一种，在皮肤的表皮细胞维持原来的功能上起重要的作用。具体而言,视黄醇被认为有以下效能：使存在于皮肤细胞的细胞核中间的DNA表达RNA而促进细胞分化,促进弹性蛋白等的生物合成，以减少皱纹且增大皮肤弹性的效能，所述弹性蛋白由在动物的细胞间以纤维状固体存在的硬蛋白的胶原蛋白和由弹性纤维构成。由此，视黄醇很早开始当作去除皱纹或预防皮肤老化的化妆品开发，在1990年代末以后，世界的化妆品公司跟着发行含有视黄醇的化妆品，并且企业间还发生了激烈的市场抢占竞争。但是视黄醇产品出现了很多问题。具体而言,虽然视黄醇效果显著，但是在光、温度、氧气等条件下容易被破坏，因此，当作化妆品原料使用时能够到达皮肤内的稳定化最重要。如果因外部因素导致视黄醇成分氧化而变质，则存在不仅没有效果，还有引起副作用的问题。为了解决此问题,存在使用昂贵的特殊容器或将使用条件限制为没有光的场所或者开始使用的化妆品推荐在3个月内全部使用等很多不便。为了解决这种有关稳定性的问题，以稳定性好的视黄醇乙酸酯和棕榈酸视黄酯等代替使用视黄醇。但是这种视黄醇衍生物不能像视黄醇深入浸透皮肤而合成蛋白质，因此虽然稳定性高但是效果相对小。另外，视黄醇在皮肤吸收时经常引起红斑等诱发皮肤刺激的问题。
技术实现思路
专利技术要解决的课题因此，本专利技术要解决的课题是提供一种能够改善视黄醇的皮肤刺激,在给药系统内确保视黄醇的稳定性,视黄醇能够长期显示效果的视黄醇给药系统以及制造这种系统的方法,利用这种系统投给视黄醇的方法。解决课题的方法为了解决上述课题,本专利技术提供一种包括含有视黄醇或视黄醇衍生物的微粒的微针,更优选地,形成上述微针的物质在皮肤内溶解后，微针适用于皮肤时微针溶解或崩坏，导致包含在微针内部的微粒迅速传到皮肤内,并且包含在内部的微粒由于包含缓释高分子，因此，在皮肤内每次少量释放视黄醇或其衍生物。本专利技术人研究了多种给药系统，无论哪种系统都很难同时解决上述提到的视黄醇的几种问题。本专利技术人经过很多努力之后，研究出了通过在皮肤内的溶解性(soluble)微针内含浸由缓释高分子构成且包含视黄醇成分的微粒，从而能够一次性解决视黄醇的稳定性、皮肤刺激、效果持续等问题的卓越的专利技术。如果将含有视黄醇成分的微粒含浸在溶解性微针中并适用于皮肤,则通过微针在没有疼痛的状态下向皮肤内透过视黄醇成分,并且微针在皮肤内水分溶解，而且含有视黄醇成分的微粒传递到皮肤内。从传递到皮肤内的微粒徐徐释放视黄醇成分，由此能够缓和基于视黄醇的皮肤刺激，并且能够将视黄醇效果最大化。为了达成上述课题,微针在皮肤内应该是溶解性的,且为了形成溶解性微针可以使用透明质酸(Hyaluronicacid)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC,Sodiumcarboxymethylcellulose)、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(vinylpyrrolidonevinylacetatecopolymer)、聚乙烯醇(Polyvinylalcohol)、以及聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)等水溶性高分子；木糖(Xylose)、蔗糖(Sucrose)、麦芽糖(Maltose)、乳糖(Lactose)、海藻糖(Trehalose)等糖类；或它们的混合物。尤其,综合考虑微针的皮肤透过强度、在皮肤内的溶解速度等，优选地使用透明质酸(Oligo-Hyaluronicacid)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC,Sodiumcarboxymethylcellulose)以及糖类(saccharide)(更优选为,海藻糖(Trehalose))的混合物,更优选地使用还混合下述的甘油(Glycerine)的混合物。优选地,本专利技术的微针除了含有视黄醇成分的微粒以及形成微针的上述提到的成分以外，还可以包含增塑剂、表面活性剂、保鲜剂、抗炎剂等。作为上述增塑剂(plasticizer),例如,可以单独或混合使用乙二醇(Ethyleneglycol)、丙二醇(Propyleneglycol)、二丙二醇(Dipropyleneglycole)、丁二醇(Butyleneglycol)、甘油(Glycerine)等多元醇。在本专利技术中,由于上述与视黄醇成分一起形成微粒的物质应该是不会在微针的制造过程中溶解或分散而消失，并能够在微粒内抓住视黄醇成分的物质的同时，也应该是在皮肤内能够达到视黄醇成分的缓释(sustainedrelease)的物质。作为形成这种微粒的物质可以使用缓释高分子,作为缓释高分子可以单独或混合使用聚(乳酸)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯(MPEG-PCL)、聚酯酰胺、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯、或它们的共聚物等生物降解性高分子；以及聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、丙烯酸置换醋酸纤维素、非-分解性聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺酸酯聚烯烃(chlorosulphonatepolyolefins)、聚氧化乙烯或它们的共聚物等非-生物降解性高分子,但是本专利技术并非限定于此。综合考虑视黄醇成分的稳定化以及在皮肤内的释放性等时,作为上述缓释高分子优选使用聚(乳酸)、聚(乙交酯)、以及聚(丙交酯-co乙交酯)中任意一种以上和单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯(MPEG-PCL)的混合物。为了达到本专利技术的目的，这种微粒尽可能是骨架(matrix)型或药库(reservoir)型。能够在本专利技术中使用的微粒能够通过本专利技术所属的领域中众所周知的多种方法制造。例如,可以利用溶剂交换法(Solventexchangemethod)、溶剂蒸发法(Solventevaporationmethod)、膜透析法(Membranedialysismethod)、喷雾干燥法(Spraydryingmethod)等制造能够在本专利技术中利用的微粒。例如,可以利用文献JournalofControlledRelease70(2001)1-20以及InternationalJournalofPharmTechResearch,3(2011)1242-1254中记载的方法。优选地可以通过一般的乳化法(emulsification)和溶剂蒸发法(solventevaporation)制造。优选地,本专利技术的微粒的直径是0.01μm-10μm。如果粒子大小超过10μm，则含浸在微针时针(needle)的强度减弱而皮肤很难透过。本专利技术的微粒的直径通过激光光散射法(LLS)测定,例如,利用Malvern公司的Zetasizer2000TM测定。优选地,本专利技术的微粒含有微粒总重量的0.01-10重量％的视黄醇或视黄醇衍生物,更优选地含有0.1-5重量％。另外,本专利技术的微针优选地含有微针总重量0.05-10重量％的这种微粒,更本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种微针，其包括含有视黄醇或视黄醇衍生物的微粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.24 KR 10-2014-00942201.一种微针，其包括含有视黄醇或视黄醇衍生物的微粒。2.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，形成上述微针的物质在皮肤内溶解,上述微粒包含缓释高分子。3.根据权利要求2所述的微针，其特征在于，形成上述微针的物质是透明质酸、羧甲基纤维素钠、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、糖类或它们的混合物。4.根据权利要求3所述的微针，其特征在于，上述微针除了包含形成微针的物质以外还包含增塑剂。5.根据权利要求2所述的微针，其特征在于，上述缓释高分子是聚(乳酸)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯、聚酯酰胺、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、丙烯酸置换醋酸纤维素、非-分解性聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺酸酯聚烯烃、聚氧化乙烯，或它们的共聚物,或它们的混合物。6.根据权利要求5所述的微针，其特征在于，上述缓释高分子是聚(乳酸)、聚(乙交酯)、以及聚(丙交酯-co-乙交酯)中任意一种以上和单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯的混合物。7.根据权利要求1所述的微针...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈愚先，金东灿，黄英暋，李鲜和，姜来圭，朴宣圭，李天九，
申请(专利权)人：株式会社LG生活健康，
类型：发明
国别省市：韩国;KR