用作IL-12、IL-23和/或IFNα响应的调节剂的烷基-酰胺-取代的吡啶化合物制造技术

化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐用于通过对起作用调节IL‑12、IL‑23和/或IFNα以引起信号转导抑制，所述化合物具有下式I：

As the alkyl pyridine compounds amide IL 12, IL 23 and / or IFN alpha response regulator substituted

Compound or stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts used by to regulate IL 12, IL 23 and / or IFN alpha to induce signal transduction inhibition, the compounds have the formula I:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可通过作用于Tyk-2上以引起信号转导抑制用于调节IL-12、IL-23和/或IFNα的化合物。本申请提供烷基-酰胺-取代的吡啶化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本专利技术还涉及含有至少一种本专利技术化合物的药物组合物，所述化合物可用于治疗哺乳动物的与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的病症。
技术介绍
共有常见p40亚基的异源二聚细胞因子白介素(IL)-12和IL-23由经活化的抗原呈递细胞产生且在两种效应子T细胞谱系Th1和Th17细胞的分化和增殖中至关重要，其在自身免疫中起关键作用。IL-23是由p40亚基与独特的p19亚基一起构成。IL-23通过由IL-23R和IL-12Rβ1构成的异源二聚受体起作用，其是产生促炎性细胞因子诸如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α的Th17细胞的存活和扩增所必需的(McGeachy,M.J.etal.,\ThelinkbetweenIL-23andTh17cell-mediatedimmunepathologies\,Semin.Immunol.,19:372-376(2007))。这些细胞因子在介导许多自身免疫性疾病的病理生物学中至关重要，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮。除了与IL-23共同含有p40亚基之外，IL-12还含有p35并通过由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2构成的异源二聚受体起作用。IL-12是Th1细胞发育和IFNγ分泌所必需的，所述IFNγ是通过刺激MHC表达、B细胞类别转换成IgG亚类及活化巨噬细胞在免疫性中起重要作用的细胞因子(Gracie,J.A.etal.,\Interleukin-12inducesinterferon-gamma-dependentswitchingofIgGalloantibodysubclass\,Eur.J.Immunol.,26:1217-1221(1996)；Schroder,K.etal.,\Interferon-gamma:anoverviewofsignals,mechanismsandfunctions\,J.Leukoc.Biol.,75(2):163-189(2004))。含p40的细胞因子在自身免疫中的重要性可通过以下发现来证明：缺乏p40、p19或IL-23R的小鼠在多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和牛皮癣模型中得到了保护(Kyttaris,V.C.etal.,\Cuttingedge:IL-23receptordeficiencypreventsthedevelopmentoflupusnephritisinC57BL/6-lpr/lprmice\,J.Immunol.,184:4605-4609(2010)；Hong,K.etal.,\IL-12,independentlyofIFN-gamma,playsacrucialroleinthepathogenesisofamurinepsoriasislikeskindisorder\,J.Immunol.,162:7480-7491(1999)；Hue,S.etal.,\Interleukin-23drivesinnateandTcell-mediatedintestinalinflammation\,J.Exp.Med.,203:2473-2483(2006)；Cua,D.J.etal.,\Interleukin-23ratherthaninterleukin-12isthecriticalcytokineforautoimmuneinflammationofthebrain\,Nature,421:744-748(2003)；Murphy,C.A.etal.,\Divergentpro-andanti-inflammatoryrolesforIL-23andIL-12injointautoimmuneinflammation\,J.Exp.Med.,198:1951-1957(2003))。在人类疾病中，已在牛皮癣病灶中测量到p40和p19的高表达，并且已在MS患者脑中的活跃病灶和克罗恩病的肠粘膜中鉴别出Th17细胞(Lee,E.etal.,\Increasedexpressionofinterleukin23p19andp40inlesionalskinofpatientswithpsoriasisvulgaris\,J.Exp.Med.,199:125-130(2004)；Tzartos,J.S.etal.,\Interleukin-17productionincentralnervoussysteminfiltratingTcellsandglialcellsisassociatedwithactivediseaseinmultiplesclerosis\,Am.J.Pathol.,172:146-155(2008))。还显示，p19、p40和p35在活跃SLE患者中的mRNA水平显著高于不活跃SLE患者中的那些(Huang,X.etal.,\Dysregulatedexpressionofinterleukin-23andinterleukin-12subunitsinsystemiclupuserythematosuspatients\,Mod.Rheumatol.,17:220-223(2007))，且来自狼疮患者的T细胞具有占优势的Th1表型(Tucci,M.etal.,\Overexpressionofinterleukin-12andThelper1predominanceinlupusnephritis\,Clin.Exp.Immunol.,154:247-254(2008))。此外，全基因组关联研究已鉴别出许多与慢性炎性疾病或自身免疫性疾病相关的基因座(loci)，所述基因座编码在IL-23和IL-12途径中发挥作用的因子。这些基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4(Lees,C.W.etal.,\NewIBDgenetics:commonpathwayswithotherdiseases\,Gut,60:1739-1753(2011)；Tao,J.H.etal.,\Meta-analysisofTYK2genepolymorphismsassociationwithsusceptibilitytoautoimmuneandinflammatorydiseases\,Mol.Biol.Rep.,38:4663-4672(2011)；Cho,J.H.etal.,\Recentinsightsintothegeneticsofinflammatoryboweldisease\,Gastroenterology,140:1704-1712(2011))。实际上，抑制IL-12和IL-23两者的抗-p40治疗以及IL-23-特异性抗-p19疗法已显示可有效治疗包括牛皮癣、克罗恩病和牛皮癣性关节炎的疾病中的自身免疫(Le本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有下式(I)：其中R1为经0‑7个氘原子取代的C1‑3烷基；R2为甲基、乙基、丙基、呋喃基、吡喃基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，各基团在化合价容许时经0‑4个选自R2a的基团取代；R2a在每次出现时独立地为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、‑(CH2)rORb、‑(CH2)rSRb、‑(CH2)rC(O)Rb、‑(CH2)rC(O)ORb、‑(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、‑(CH2)rC(O)NR11R11、‑(CH2)rNRbC(O)Rc、‑(CH2)rNRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、‑S(O)pRc、取代有0‑3个Ra的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、取代有0‑1个Ra的‑(CH2)r‑3‑14元碳环或取代有0‑2个Ra的‑(CH2)r‑5‑7元杂环，所述杂环包含碳原子和1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R3具有式R3aa为的取代有0‑3个Ra2C1‑6烷基、S(O)pRc2或ORb2；R3ab、R3ac或R3ad独立地为氢、吡唑基、噻唑基、嘧啶基或噁二唑基，各基团取代有0‑3个Ra2；Ra2在每次出现时独立地为卤素、OH或取代有0‑3个Rf2的C1‑6烷基；Rb2为氢或的取代有0‑2个Rd2C1‑6烷基；Rc2为取代有0‑3个Rf2的C1‑6烷基；Rd2在每次出现时独立地为F或OH；Rf2为卤素、CN或OH；R4和R5独立地为氢；R11在每次出现时独立地为氢；Ra在每次出现时为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、‑(CH2)rORb、‑(CH2)rSRb、‑(CH2)rC(O)Rb、‑(CH2)rC(O)ORb、‑(CH2)rOC(O)Rb、‑(CH2)rNR11R11、‑(CH2)rC(O)NR11R11、‑(CH2)rNRbC(O)Rc、‑(CH2)rNRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、‑S(O)Rc、‑S(O)2Rc、取代有0‑3个Rf的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、‑(CH2)r‑3‑14元碳环，或取代有0‑3个Rf的‑(CH2)r‑5‑7元杂环，所述杂环包含碳原子和1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子；Rb在每次出现时为氢；取代有0‑3个Rd的C1‑6烷基；C1‑6卤代烷基；取代有0‑2个Rd的C3‑6环烷基；取代有0‑3个Rf的‑(CH2)r‑5‑7元杂环，所述杂环包含碳原子和1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或取代有0‑3个Rd的(CH2)r‑苯基；Rc为取代有0‑3个Rf的C1‑6烷基、取代有0‑3个Rf的(CH2)r‑C3‑6环烷基或取代有0‑3个Rf的(CH2)r‑苯基；Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、‑ORe、‑(CH2)rC(O)Rc、‑NReRe、‑NReC(O)ORc、取代有0‑3个Rf的C1‑6烷基或(CH2)r‑苯基；Re在每次出现时独立地选自氢、取代有0‑3个Rf的C1‑6烷基、C3‑6环烷基和(CH2)r‑苯基；Rf在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、NH2、OH、C3‑6环烷基、CF3,O(C1‑6烷基)或‑(CH2)r‑5‑7元杂芳基，所述杂芳基包含碳原子和1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子；p为0、1或2；且r为0、1、2、3或4。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.07 AR P1301040901.化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有下式(I)：其中R1为经0-7个氘原子取代的C1-3烷基；R2为甲基、乙基、丙基、呋喃基、吡喃基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，各基团在化合价容许时经0-4个选自R2a的基团取代；R2a在每次出现时独立地为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-1个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-2个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R3具有式R3aa为的取代有0-3个Ra2C1-6烷基、S(O)pRc2或ORb2；R3ab、R3ac或R3ad独立地为氢、吡唑基、噻唑基、嘧啶基或噁二唑基，各基团取代有0-3个Ra2；Ra2在每次出现时独立地为卤素、OH或取代有0-3个Rf2的C1-6烷基；Rb2为氢或的取代有0-2个Rd2C1-6烷基；Rc2为取代有0-3个Rf2的C1-6烷基；Rd2在每次出现时独立地为F或OH；Rf2为卤素、CN或OH；R4和R5独立地为氢；R11在每次出现时独立地为氢；Ra在每次出现时为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-N...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·M·莫斯林，D·S·温斯坦，S·T·弗罗布莱斯基，Y·张，J·S·托卡尔斯基，M·E·默茨曼，C·刘，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US