使用NMDA调节剂治疗抑郁症的方法技术

本公开提供了用于治疗患者(例如需要此类治疗的患者)的抑郁症(例如抗治疗性抑郁症)的方法和方案。

Method of treating depression using NMDA modulators

The present invention provides methods and programs for the treatment of depression (e.g., treatment resistant depression) in patients (e.g., patients requiring such treatment).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年8月14日提交的美国临时专利申请62/037,374的优先权，该临时专利申请据此以全文引用的方式并入本文中。背景抑郁症为一种情绪障碍，其引起持久的忧愁感和兴趣丧失。据估计，50％或更多的抑郁症患者不经历对已知的所施用药物的充足的治疗反应。在大多数情况下，如在关于抑郁症药理学治疗的开放标记研究中注意到的，在观测到有意义的改善之前需要2周或更多周的药物治疗。(Rush等人，Am.J.Psychiatry2006，163：1905)。当前没有针对抑郁症、焦虑以及其他相关疾病的单一有效治疗。N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体(NMDAR)为一种突触后促离子型受体，其尤其对兴奋性氨基酸谷氨酸和甘胺酸以及合成化合物NMDA具反应性。NMDA受体控制二价与单价离子通过受体相关通道向突触后神经细胞中的流动(Foster等人，Nature1987，329：395-396；Mayer等人，TrendsinPharmacol.Sci.1990，11：254-260)。在指定神经元架构和突触连接性的发展期间已涉及到NMDA受体，并且其可参与经验依赖性突触修饰。此外，NMDA受体还被认为参与长期增强作用和中枢神经系统病症。据信NMDA受体由嵌入突触后膜的若干蛋白质链组成。迄今为止发现的头两种类型的亚单位形成大胞外区，所述大胞外区可能含有大多数变构结合位点；若干跨膜区，其形成环并且折叠以便形成孔隙或通道，所述孔隙或通道是Ca++可渗透的；以及羧基末端区。通道的打开和闭合是通过各种配位体结合于存在于胞外表面上的蛋白质的结构域(变构位点)来调控。所述结合反映为通道打开、部分打开、部分闭合或闭合。NMDA受体在构成许多较高级的认知功能(诸如记忆的获得、保持以及学习)的基础的突触可塑性中，以及某些认知路径中和疼痛的感觉中发挥主要作用(Collingridge等人，TheNMDAReceptor，OxfordUniversityPress，1994)。此外，NMDA受体的某些特性表明它们可参与脑中构成有意识本身的基础的信息加工。NMDA受体因其似乎参与许多CNS病症已引起特别关注。举例来说，在由中风或创伤性损伤引起的脑缺血期间，从被损害或被剥夺氧的神经元释放过量的兴奋性氨基酸谷氨酸。此过量谷氨酸结合于NMDA受体，此将其配位体门控性离子通道打开；钙流入又产生高水平的胞内钙，所述胞内钙活化生物化学级联反应，从而导致蛋白质降解和细胞死亡。此现象被称为兴奋性毒性，还被认为引起与在低血糖症和心搏停止至癫痫症范围内的其他病症相关神经损害。此外，有初步报告指示在亨廷顿氏病(Huntington′sdisease)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)以及阿尔茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)的慢性神经退行性改变中的类似受累。已证实NMDA受体的活化引起中风后惊厥，并且在某些癫痫症模型中，已证实NMDA受体的活化为产生癫痫发作所必需的。还已认识到NMDA受体的神经精神系统受累，因为动物麻醉剂PCP(苯环利定(phencyclidine))堵塞NMDA受体Ca++通道在人类中产生类似于精神分裂症的精神病状态(在Johnson，K.和Jones，S.，1990中综述)。另外，在某些类型的空间学习中也涉及到NMDA受体。当前的人类临床研究已将NMDAR识别为一种受到高度关注的用于治疗抑郁症的新颖靶标。这些使用已知NMDAR拮抗剂CPC-101，606和氯胺酮进行的研究已显示罹患难治性抑郁症的患者的汉密尔顿抑郁症评定得分(HamiltonDepressionRatingScore)的显著降低。虽然功效为显著的，但据报道使用这些NDMAR拮抗剂的副作用严重。近年来，已报导改进的NMDAR部分激动剂，称为GLYX-13。通过以下结构例示GLYX-13：分子量：413.47，并且化学式：C18H31N5O6。GLYX-13展现促智、神经保护以及镇痛活性，并且在活体内增强学习、记忆以及认知。GLYX-13还已被证实展现快速作用的稳健并且持续的抗抑郁活性，并且没有与靶向NMDA受体的其他药物和机制相关的拟精神病副作用。概述本公开提供用于治疗患者(例如需要此类治疗的患者)，例如在单独用别的抗抑郁剂治疗而未实现显著完全反应或有效性的情况下正在通过另一抗抑郁剂治疗抑郁症的患者的抑郁症(例如抗治疗性抑郁症)的方法和方案。候选患者可包括但不限于(i)具有自我报导的一种或多种抑郁症症状；和/或(ii)已被诊断为罹患抑郁症(例如未治疗的抑郁症，例如4、5、6、7、8或更多周未治疗)，例如用汉密尔顿抑郁症评定量表(“HDRS”)得到大于7的得分和/或用蒙哥马利抑郁症评定量表(DepressionRatingScale，MADRS)得到大于10的得分；和/或(iii)已进行或当前正进行使用至少一种其他抗抑郁剂的抑郁症治疗；以及/或者(iv)易患抑郁症或处于抑郁症风险中的个体。本文所公开的方法和方案包括在足够的时间段内以特定频率(或频率范围，例如每周一次或每两周一次)施用特定剂量(或剂量范围)的GLYX-13(或含有GLYX-13的组合物)，以在所述时间段内为患者提供两个或更多个(例如两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个)剂量的GLYX-13。使患者接受两个或更多个剂量的时间段在本文中有时被称为“诱导时段”(在本文中有时还被称为“重复”或“重复的”给药)。本文所描述的方法和方案可进一步包括“休息时段”，在此时间期间患者不接受GLYX-13(或含有所述物质的组合物)。在一些实施方案中，所述方法和方案包括两个或更多个治疗周期(例如连续周期)，其中各周期包括诱导时段和休息时段。如熟练人员将了解，所述治疗周期中的每一者可独立地在剂量、频率、诱导时段的持续时间、休息时段的持续时间等方面彼此不同。本文所描述的方法和方案可进一步包括在任何诱导时段和/或任何休息时段之前、期间或之后的任何点施用一种或多种其他抗抑郁剂。有利地，本文所公开的方法和方案产生持久的功效，而不会产生不希望的副作用。在一些实施方案中，诱导期结束时所实现的功效在随之而来的休息时段期间得以维持。在一些实施方案中，在施用GLYX-13后以相对快速并且大体上完全的方式重建(例如归因于复发，例如被迫复发)所实现的功效。因此，在一个方面中，本公开提供了稳定正处抑郁症治疗阶段的患者的方法，其包括向患者静脉内施用有效量的包含GLYX-13的组合物，其中在诱导时段内每周一次或每两周一次向患者施用组合物。在一些实施方案中，在单独用别的抗抑郁剂治疗而未实现完全反应的情况下，向正处抑郁症治疗阶段的患者施用另一抗抑郁剂。在另一方面中，本公开提供治疗有需要的患者的抑郁症的方法，其包括连续向患者施用约5mg/kg与约10mg/kg之间的GLYX-13，或在第一段时间内进行，并且其中在连续施用之后接着为在休息时段的时间内不施用GLYX-13。在另一方面中，本公开提供用于治疗人类患者的抑郁症的方案，其包括在治疗周期内向患者递送GLYX-13，所述周期包括在所述周期中的至少四周内每周或每隔一周静脉内施用约5mg/kg至约10mg/k本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定正处抑郁症治疗阶段的患者的方法，其包括向所述患者静脉内施用有效量的包含GLYX‑13的组合物，其中在诱导时段内每周一次或每两周一次向所述患者施用所述组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.14 US 62/037,3741.一种稳定正处抑郁症治疗阶段的患者的方法，其包括向所述患者静脉内施用有效量的包含GLYX-13的组合物，其中在诱导时段内每周一次或每两周一次向所述患者施用所述组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中在单独用别的抗抑郁剂治疗而未实现完全反应的情况下，向正处抑郁症治疗阶段的所述患者施用另一抗抑郁剂。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述诱导时段为约五周至约八周，或约三周至约十二周或更久。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述诱导时段为约六周。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在所述诱导时段之后，在休息时段的时间内不向所述患者施用包含GLYX-13的所述组合物。6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中在所述休息时段期间向所述患者施用所述别的抗抑郁剂。7.如权利要求1至6所述的方法，其中所述诱导时段为三周、四周、五周、两个月或更久。8.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其中如由HDRS-17量表所指示，与在所述诱导时段之后的抑郁症症状改善相比，在所述休息时段的时间期间，所述患者大体上维持所述改善。9.如权利要求8所述的方法，其中如由所述HDRS-17量表所指示，与在所述诱导时段之后的抑郁症症状改善相比，在所述休息时段的时间期间，所述患者通过施用所述别的抗抑郁剂而大体上维持所述改善。10.如权利要求5至9中任一项所述的方法，其中在所述休息时段的时间期间，所述患者具有小于7或约7的HDRS-17得分。11.如权利要求5至7所述的方法，其中如由MADRS量表所指示，与在所述诱导时段之后的抑郁症症状改善相比，在所述休息时段的时间期间，所述患者大体上维持所述改善。12.如权利要求11所述的方法，其中在所述休息时段的时间期间，所述患者具有小于10或约10的MADRS得分。13.如权利要求7至12中任一项所述的方法，其中紧跟在所述诱导期之后以及在所述休息时段的时间期间，所述患者维持小于或等于约50％的抑郁症症状减轻度。14.如权利要求1所述的方法，其中在所述诱导期之前、期间或之后还向所述患者施用另一抗抑郁剂。15.一种治疗有需要的患者的抑郁症的方法，其包括在第一段时间内向所述患者连续施用约2.5mg/kg与约10mg/k...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·伯奇，
申请(专利权)人：诺雷克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US