糖脂及其作为有效成分的用于自体免疫疾病的药物制造技术

本发明专利技术的目的是提供用于治疗自体免疫疾病的糖脂及其作为有效成分的用于自体免疫疾病的药物。也就是说，本发明专利技术提供下式（Ⅰ）代表的糖脂（见式１）在该式中，Ｒ↑［１］为吡喃醛糖基，Ｒ↑［２］为氢原子或羟基，Ｒ↑［３］为－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ＝ＣＨ－，Ｒ↑［４］为氢原子或ＣＨ↓［３］，ｘ为０－３５，ｙ和ｚ代表满足ｙ＋ｚ＝０－３的整数。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的糖脂及其作为有效成分的用于自体免疫疾病的药物。
技术介绍
活体具有预防和抑制自体免疫疾病发生的功能，且这种功能称为“免疫调节功能”。NKT细胞近来作为一种具有“免疫调节功能”的淋巴细胞引起关注(Saishin Igaku Vol.55，No.4，pp.858-863)。本专利技术的专利技术人已致力于开发作用于NKT细胞的药物(适宜地刺激NKT细胞并有效地表达它们的免疫调节功能的药物)。自体免疫疾病的常规治疗方法主要集中在涉及糖皮质激素和免疫抑制剂的“非特异性免疫抑制治疗”。“非特异性免疫抑制治疗”指抑制免疫细胞的多种生物功能且没有特定的选择性和差别的治疗方法。因此，这些治疗方法抑制诱导和加重疾病的生物反应，但它们也抑制活体所需的生物反应(副作用)。因此，特异性免疫抑制剂(仅抑制诱导和加重疾病的生物反应的药物试剂)的开发是迫切需要的。近来意在实现此目标地测定了自体抗原肽治疗。但是，由于肽表现为具有个体差异的主要组织相容性基因复合体(MHC)分子，因此效力上的差别随个体变化而发生巨大变化，而且变态反应也造成问题。α-半乳糖神经酰胺已被其它研究者鉴定为一种能够刺激NKT细胞的物质。本专利技术的专利技术人将这些出版物所述的α-半乳糖神经酰胺给予如多发性硬化、实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关节炎的动物模型、类风湿性关节炎动物模型以治疗自体免疫疾病。但是，这种α-半乳糖神经酰胺诱导IL-4，一种抑制自体免疫疾病的细胞因子，和IFN-γ，一种加重自体免疫疾病的细胞因子。因此，发现这种α-半乳糖神经酰胺对自体免疫疾病的抑制或治疗完全无效。(American Immunology Society Journal，the Journal of Immunology，2001年1月1日，第166卷，第662-669页)。也就是说，常规的α-半乳糖神经酰胺不是一种适宜的用于自体免疫疾病的药物，因为它诱导同时表现出NKT细胞的冲突功能(抑制疾病的功能和加重疾病的功能)。本专利技术要解决的问题本专利技术的目的是提供用于治疗自体免疫疾病的糖脂。虽然以前为这种目的的研究中清楚地确认α-半乳糖神经酰胺具有刺激NKT细胞的能力，但它的作用是非特异性的，且它还加重自体免疫疾病。因此，它作为这样一种药物是非常不令人满意的。但是，本专利技术的糖脂诱导抑制自体免疫疾病的特异性细胞因子，且不诱导其它加重自体免疫疾病的因子。因此，它们极有效地治疗自体免疫疾病。解决问题的手段本专利技术合成了多种糖脂，它们是常规α-半乳糖神经酰胺的衍生物，并测定了它们的生物活性。结果是，本专利技术的专利技术人发现，通过修饰这些糖脂以缩短鞘氨醇碱基中碳链的长度而获得的物质表现出仅诱导用于抑制自体免疫疾病的功能(产生IL-4)的能力，它与NKT细胞所具有的能力相同。给予该衍生物以治疗EAE，多发性硬化的动物模型，并证明其对EAE具有预防和治疗作用。也就是说，本专利技术提供一种由以下所示的式(I)代表的糖脂。 在此式中，R1为吡喃醛糖基。作为这种吡喃醛糖基，可以提及α-D-糖基、α-D-半乳糖基、α-D-甘露糖基、β-D-葡糖基、3-D-半乳糖基、β-D-甘露糖基、2-去氧-2-氨基-α-D-半乳糖基、2-去氧-2-氨基-β-D-半乳糖基、2-去氧-2-乙酰氨基-α-D-半乳糖基、2-去氧-2-乙酰氨基-β-D-半乳糖基、β-D-阿洛吡喃糖基、β-D-altropyranosyl、β-D-艾杜糖基等等，而α-异构体更有效地作为本专利技术的糖脂。其中，下式代表的α-D-吡喃半乳糖基优选作为R1。 R2代表氢原子或羟基，并优选氢原子。R3代表-CH2-、-CH(OH)-CH2-或-CH＝CH-，优选-CH2-或-CH(OH)-CH2-，最优选-CH(OH)-CH2-。R4代表氢原子或CH3，优选氢原子。x为0-35，优选0-26，更优选11-26，进一步更优选11-23，最优选18-23。y和z代表满足y+z＝0-3的整数。这里，-(CH2)y(CH(CH3))z-不意指(CH2)和(CH(CH3))以此顺序排列，而仅指简单的数量关系。例如，-(CH2)y(CH(CH3))z-代表-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2CH2CH(CH3)-中的一种，其中y＝2和z＝1。此外，y和z优选z＝0而y＝0-3，更优选z＝0而y＝1-3。本专利技术提供包含这些糖脂作为有效成分的用于治疗自体免疫疾病的药物。此外，它提供包含这些糖脂作为有效成分的用于治疗Th1/Th2免疫平衡偏向Th1的疾病或Th1细胞加重病症的疾病的药物。而且，本专利技术提供包含这些糖脂作为有效成分的选择性IL-4产生诱导剂。附图的简要说明附图说明图1和2显示本专利技术的糖脂的制备方法的一个实例。在此图中，R1代表吡喃醛糖基，R2代表氢原子或羟基，R3代表-CH2-、-CH(OH)-CH2-或-CH＝CH-，R4代表氢原子或甲基，x代表0-35的整数，y+z为0-3的整数，R5代表氢原子、甲基或-(CH2)y’(CH(CH3))z’-CH(R4)2(其中y’+z’为0-2的整数)，R6代表氢原子或甲基，而R7代表吡喃醛糖，其中的官能基如羟基和氨基被适宜地保护。图3为表示实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)抑制研究的结果的图。图4为表示胶原诱导的关节炎(CIA)抑制研究的结果的图。图5表示NOD小鼠的糖尿病发作抑制试验结果。图6为表示血清细胞因子测定结果的图。图7为表示脾细胞增殖反应测定结果的图。图8为表示脾细胞细胞因子产生测定结果的图。柱形图的右坐标轴代表IL-4，而左坐标轴代表IFN-γ。图9表示脾细胞增殖反应测定和细胞因子测定的结果。图10为表示血清抗MOG抗体测定结果的图。该图的右坐标轴代表IgG1，而左坐标轴代表IgG2a。专利技术的详细描述自体免疫疾病可以分成全身自体免疫疾病和器官特异性自体免疫疾病。其中器官特异性自体免疫疾病导致特定器官或组织(脑、肝、眼和关节)的慢性炎症，其原因归结于对各器官特异性的针对自身抗原的免疫反应(自体免疫反应)。多发性硬化(影响脑和脊索)和类风湿性关节炎(影响关节)是典型的该疾病的实例。这些疾病具有许多共同的特征，虽然受影响的器官不同，且其治疗方法也包含基本共同特性。在它们中的许多中，产生IFN-γ的T细胞起重要的作用。NKT细胞是具有NK和T细胞性质的淋巴细胞，并识别通过T细胞抗原受体结合于CD1d分子的糖脂。NKT细胞表达生理功能，如(a)抗肿瘤活性(肿瘤细胞消除作用)，(b)IFN-γ产生和(c)IL-4产生，以及(d)加强NK细胞活性的功能，和(e)活化巨噬细胞的功能。(d)和(e)均由产生的IFN-γ诱导。也就是说，(a)、(b)和(c)是NKT细胞的直接作用，而(d)和(e)是通过(b)诱导的间接作用。常规的α-半乳糖神经酰胺是非常有力的活化NKT细胞并诱导所有作用(a)至(e)的免疫刺激剂。这里，常规的α-半乳糖神经酰胺指其鞘氨醇碱基中具有比本专利技术的糖脂更长的碳链的物质。例如，它指在后面所述的实施例中用作对比的糖脂以及在以下文献中所述的糖脂Science，Vol.278，pp.1626-1629(1 997)，Proc.National Acade本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅰ）代表的糖脂Ｒ↑［１］－Ｏ－ＣＨ↓［２］－＊Ｈ－ＣＨ（ＯＨ）－Ｒ↑［３］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｙ］（ＣＨ（ＣＨ↓［３］））↓［ｚ］－ＣＨ（Ｒ↑［４］）↓［２］Ⅰ式中，Ｒ↑［１］为吡喃醛糖基，Ｒ↑［２］为氢原子或羟 基，Ｒ↑［３］为－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ＝ＣＨ－，Ｒ↑［４］为氢原子或ＣＨ↓［３］，ｘ为０－３５，ｙ和ｚ代表满足ｙ＋ｚ＝０－３的整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：山村，三宅幸子，
申请(专利权)人：阿斯比奥制药株式会社，国立精神神经中心总长代表的日本国，
类型：发明
国别省市：JP[日本]