用于治疗ADHD的方法和达斯曲林(DASOTRALINE)组合物技术

本发明专利技术披露使用达斯曲林(dasotraline)治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的剂型和治疗方案。本文所述的组合物不呈现滥用可能。

Method for treating ADHD and Das Zulin (DASOTRALINE) composition

The present invention discloses formulations and treatment options for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) using Das Zulin (dasotraline). The compositions described herein do not present abuse.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请案的交叉参考本申请案要求2014年5月13日申请的美国临时申请案61/992,588的优先权。US61/992,588的全部内容以引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及使用[(1R,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺](达斯曲林)治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的剂型和治疗方案。
技术介绍
注意缺陷多动障碍(ADHD)是影响儿童和青少年的常见病状并且一些人可以持续到成人期。尽管一些专家相信ADHD在8％到10％学龄儿童中发生，但国家心理卫生研究所(NationalInstituteofMentalHealth；NIMH)估计3％到5％儿童患有ADHD。大量证据表明约50％儿童可能不会发生ADHD。无论确切数字如何，ADHD都是儿童和成年人中的严重精神健康问题。ADHD治疗最通常呈刺激剂形式，如哌醋甲酯(例如CONCERTMETAD和)、安非他明(amphetamine)和右旋苯丙胺(dextroamphetamine)以及其前药尽管用刺激剂治疗多动症可能看起来违反常理，但认为刺激剂可活化负责注意力和精神集中状态的大脑回路，由此减轻多动症。对于许多儿童，ADHD药物减轻多动症和冲动性并且改良其精神集中、工作和学习能力。药物还可以改良身体协调。然而，当前指定的所有刺激剂皆呈现较高滥用可能。所有前述药物皆由DEA通过其II期疗程状况的分配来控制，其意指药物“具有较高滥用可能……并且可引起严重的心理和生理依赖性”。因此，具有可以口服剂型形式、按可有效治疗ADHD但不存在滥用可能倾向的剂量提供的药物将是有利的。反4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3,4-四氢-1-萘胺(其也称为“反式枸橼酸舍曲林”或TNS)和其CNS药理学已描述于美国专利案7,105,699中。
技术实现思路
现已发现反式4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺的(1R,4S)对映异构体，为方便起见，其在本文中称为“达斯曲林”，在极特定剂量和剂量疗程下，提供ADHD的有效治疗而不具有可辨别的滥用倾向。在一个方面中，本专利技术涉及用于治疗ADHD同时最小化药物滥用风险的方法，其包含投与经诊断患有ADHD的患者达斯曲林的口服剂型，其中所述口服剂型在每天投与一次时提供达斯曲林的10ng/mL与18ng/mL之间的24小时时间平均血清浓度(在第3周测量)。在另一个方面中，本专利技术涉及治疗ADHD同时最小化药物滥用风险的方法，其包含向经诊断患有ADHD的患者每天一次投与达斯曲林的口服剂型，其中口服剂型含有6mg到8mg达斯曲林。在另一个方面中，本专利技术涉及用于治疗ADHD同时最小化药物滥用风险的方法，其包含向经诊断患有ADHD的患者投与达斯曲林的口服剂型，其中口服剂型在单次投药之后18小时提供达斯曲林的1ng/mL与4ng/mL之间的血清浓度。附图说明图1是基于ADHDRS-IV总评分，8mg达斯曲林对比安慰剂的从开始到第四周，作为时间函数的最小二乘平均值从基线的变化的图。图2是基于CGI-S评分，8mg达斯曲林对比安慰剂的从开始到第四周，作为时间函数的最小二乘平均值从基线的变化的图。图3是作为时间函数的达斯曲林的血清浓度(ng/mL)的图。图4是作为时间函数的达斯曲林的血清浓度(ng/mL)的图。图5是作为时间函数的达斯曲林的血清浓度(ng/mL)的图。图6描绘在成瘾性对比时间的测量曲线上，两种剂量的安慰剂、哌醋甲酯和三种剂量达斯曲林的药物成瘾的6种并列比较。在这些曲线上，50％表示中性。具体实施方式达斯曲林[(1R,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺是具有DNRI药理学的新型化合物。达斯曲林充当人类DA输送体(DAT；多巴胺吸收IC503nM)和NE输送体(NET；去甲肾上腺素吸收IC504nM)的强效抑制剂，和人类血清素输送体的较弱抑制剂(SERT；血清素吸收IC5015nM)。已在一系列临床试验中发现，当根据提供10ng/mL与18ng/mL之间的24小时时间平均血清浓度的疗程投与时，达斯曲林在治疗ADHD方面有效并且不具有可检测的滥用倾向。此外，由于达斯曲林药物动力学的两种独特特征的组合(即不寻常的长血清半衰期，以及多巴胺转运体(DAT)抑制的缓慢起效)，可每天一次投与6到8mg达斯曲林，并且无需在每天的任何特定时间给药。在下文所描述的研究中，在人类患者中的临床试验中证实达斯曲林治疗ADHD的功效和其不具有滥用可能。尽管不希望受当前理论约束，但可通过比较达斯曲林药理学与常规刺激剂并且具体来说，哌醋甲酯的药理学来断定这一临床结果的相干说明。所提出的哌醋甲酯、安非他明和其它刺激剂的作用机制是释放和增加CNS多巴胺。这一释放在其对多巴胺传送机构的影响之后发生，其产生增加量的突触后多巴胺。哌醋甲酯的确切作用机制与安非他明(amphetamines)和可卡因(cocaine)不同，但所有三种药物的净效果都是突触多巴胺增加。用经(11C)标记的哌醋甲酯和可卡因进行的放射研究发现两种药物的结合都位于相同的大脑区域(纹状体)中。当滥用哌醋甲酯时，认为伏隔核和眶额叶皮质纹状体中Dl多巴胺受体的刺激与欣快症和重复使用有关。霍夫曼(Hoffman)和莱夫科维茨(Lefkowitz)在其于古德曼(Goodman)和吉尔曼(Gilman)的治疗学的药理学基础(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics),第9版中关于儿茶酚胺、拟交感神经药药物和肾上腺素能受体拮抗剂的章节中提出哌醋甲酯的药理学特性“与安非他明实质上相同于”并且滥用可能的注意事项与安非他明类似，尤其在具有“药物依赖性或酒精中毒病史”的患者中。当经口投药时，哌醋甲酯由胃肠道快速和完全吸收。峰值浓度在给药之后1到2小时出现。哌醋甲酯的药物动力学半衰期是约2小时。当静脉内投与哌醋甲酯和可卡因时，其药物动力学非常类似，每种药物的大脑吸收百分比和其吸收率是并列的，但可卡因的大脑清除率比哌醋甲酯更快。在基底节和纹状体中，可卡因和哌醋甲酯在多巴胺输送体处的受体结合亲和力类似。值得注意的是，与静脉内哌醋甲酯的“高量”关联性是在基底节中出现峰值浓度之前产生。因此，滥用可能与纹状体中多巴胺含量的快速涌现有关。针对这一背景，达斯曲林不具有滥用可能将符合其药物动力学概况。达斯曲林呈现约10-12小时的时间最大浓度(Tmax)(与哌醋甲酯的1-2小时相比)和47-77小时的血清半衰期(t1/2)。多巴胺缓慢增加是不存在“高量”的结果，并且长T1/2是在每天给药后，血清浓度在约7天时程内逐渐增加到稳定状态的结果。因此，如果经口投与的达斯曲林的剂量是在稳定状态下产生10与18ng/mL之间的血清浓度的剂量，那么其将提供有效疗法而不诱导高量。下文阐述的临床结果表明含有6-8mg达斯曲林的口服剂型将在大部分患者中提供10-18ng/mL的血清浓度。尽管所属领域的技术人员应理解，药效动力学在任何群体的个别成员之间不同，但6-8mg达斯曲林的口服剂量将通常在约一周时段内产生预期的治疗效果。6-8mg剂量的优势在于其在人类测试个体中从疗法开始起尽可能快地产生治疗学有效血清浓度，同时不呈现药物成瘾反应。在以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用达斯曲林(dasotraline)的口服剂型治疗ADHD的方法，其改良之处包含投与当每天投与一次并且在第3周测量时，可提供10ng/mL与18ng/mL之间的达斯曲林的24小时时间平均血清浓度的口服剂型。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.13 US 61/992,5881.一种用达斯曲林(dasotraline)的口服剂型治疗ADHD的方法，其改良之处包含投与当每天投与一次并且在第3周测量时，可提供10ng/mL与18ng/mL之间的达斯曲林的24小时时间平均血清浓度的口服剂型。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述口服剂型提供12ng/mL与16ng/mL之间的达斯曲林的24小时时间平均血清浓度。3.一种用于治疗ADHD的方法，其包含通过在一天内向需要这类治疗的个体经口投与呈片剂或胶囊形式的第一剂量来开始治疗，其中所述片剂或胶囊包...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼·龙贝尔，肯尼思·克波兰，
申请(专利权)人：赛诺维信制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US