式（Ⅰ）的６－Ｏ－氨基甲酸酯－１１，１２－内酯－酮内酯（ｌａｃｔｏ－ｋｅｔｏｌｉｄｅ）抗菌剂，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］如文中定义，其中所述取代基具有说明书给出中的含义。这些化合物可用作抗菌剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,12－内酯－酮内酯抗菌剂的制作方法
本专利
涉及具有抗菌活性的大环内酯化合物，涉及含有这类化合物的药物组合物，以及涉及采用这类化合物治疗细菌感染的方法。
技术介绍
众所周知红霉素为广泛用于治疗和预防由革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的抗菌剂。但是，由于红霉素在酸性环境中稳定性较低，常常产生如较差及不稳定的口腔吸收等负反应。如其它类型的抗菌剂，随着时间推移，一些菌株已经对红霉素产生耐药性和不足的敏感性，这在患有社区获得性肺炎、上下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、脑膜炎、医院获得性肺感染以及骨和关节感染等疾病的病人中已得到证实。特别有问题的病原体包括抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)(MRSA)、抗万古霉素肠球菌(VRE)和抗青霉素和头孢菌素肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)。因此，不断需要鉴定出具有改进的抗菌活性和/或意想不到的对各种目标微生物，特别是红霉素耐药性菌株的选择性的新红霉素衍生物。以下参考文献涉及各种公开的具有抗菌活性的红霉素衍生物Brain等的EP 216,169和US 4,826,820公开了具有抗菌活性的6-氨基甲酸酯红霉素衍生物，据称该物质″具有抗菌性能，尤其是同时对抗革兰氏阳性细菌和一些革兰氏阴性细菌″。Agouridas等的US 5,444,051、US 5,561,118和US 5,770,579公开了具有下式结构的红霉素化合物 其中各取代基在相关的参考文献中描述，这些化合物据称均可用作抗菌剂。Or等的US 5,866,549和WO 98/09978公开了6-O-取代的酮内酯，据称该类物质具有比红霉素A和6-O-甲基红霉素A高的酸稳定性以及对革兰氏阴性细菌和对大环内酯具有耐药性的革兰氏阳性细菌的增强的活性。Or等的WO 97/17356公开了三环红霉素衍生物，据称该类物质可用于治疗和预防细菌感染。Phan等的WO 99/21871公开了具有下式结构的2-卤代-6-O-取代的酮内酯(ketolide)衍生物 其中各取代基在相关的参考文献中描述，这些化合物据称均具有抗菌活性。Or等的WO 99/21864公开了6，11-桥接的红霉素衍生物，据称这类物质具有抗菌活性。Phan等的WO 00/75156公开了一种6-O-氨基甲酸酯酮内酯化合物，据称该化合物可用于治疗和预防哺乳动物的感染。专利技术概述本专利技术提供了一种式1的化合物，或其光学异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或外消旋体混合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药 式1其中R1和R2独立选自氢、任选取代的C1-C8-烷基、任选取代的-CH2-C2-8链烯基和任选取代的-CH2-C2-8炔基，其中所述各取代基选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、羟基和C1-8烷氧基；R3选自氢、OR4、SR4和NR5R6、其中R4、R5和R6独立选自C1-8烷基、C3-8链烯基和C3-8炔基，所述C1-8烷基、C3-8链烯基和C3-8炔基任选被一个或多个选自以下的取代基取代芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基和C1-6烷氧基；R7为氢或羟基保护基；且R8选自氢、烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-C10)烷基、芳基(C2-C10)链烯基、芳基(C2-C10)炔基、杂环基(C1-C10)烷基、杂环基(C2-C10)链烯基和杂环基(C2-C10)炔基、C3-C6-环烷基、C5-C8-环烯基，在各烷基或烷氧基上含1-6个碳原子的烷氧基烷基和在各烷基或烷硫基上含1-6个碳原子的烷硫基烷基。式1的化合物可用作治疗如人和动物的患者的细菌感染的抗菌剂。本专利技术还涉及一种治疗患者患有由细菌感染引起或与细菌感染有关的病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物。本专利技术还涉及一种预防患者患有由细菌感染引起或与细菌感染有关的病症的方法，所述方法包括给予所述患者预防有效量的式1化合物。本领域技术人员可从下面的说明中清楚其它目标和优点。本专利技术详述关于上面说明、如下应用某些定义。除非另加说明、否则在整个该公开所用的标准命名法下、首先描述所指侧链的末端部分、然后描述与连接点相邻的官能团。除非另加具体指明、否则单独使用或作为取代基的一部分使用的术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”包括具有1到8个、或该范围内的任何数目的碳原子的直链和支链。术语“烷基”指直链或支链烃。“链烯基”指具有至少一个碳碳双键的直链或支链烃。“炔基”指具有至少一个碳碳叁键的直链或支链烃。例如烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。“烷氧基”是由前述直链或支链烷基形成的氧醚。“环烷基”含有3到8个环碳并优选包含5到7个环碳。所述烷基、链烯基、炔基环烷基和烷氧基可独立被一个或多个基团取代，所述取代基包括但不限于卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、氧代基、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-COORa、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa和NHCONRaRb，其中Ra和Rb独立选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基。本文中单独使用或作为取代基的一部分使用的术语“酰基”是指通过除去羟基从有机酸得到的具有2到6个碳原子的有机基团(支链或直链)。本文中单独使用或作为取代基的一部分使用的术语“Ac”是指乙酰基。术语“卤基”、“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。(单-、二-、三-和全-)卤烷基是其上的氢原子被卤素独立置换而取代的烷基。单独使用或作为取代基的一部分使用的“芳基”或“Ar”是碳环芳基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。所述碳环芳基可通过其上的1到3个氢原子被以下基团取代芳基、杂芳基、卤素、-OH、-CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或酰氨基。示例性的芳基包括例如苯基、萘基、联苯基、氟苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酰氧基苯基、羰乙氧基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲酰苯基等。“Ph”或“PH”是指苯基。“Bz”指苯甲酰基。无论单独使用或作为取代基的一部分使用，“杂芳基”均是指环状、完全不饱和基团，其具有五到十个环原子，其中一个环原子选自S、O和N；0-2个环原子为独立选自S、O和N的另外的杂原子；剩余的环原子为碳。该基团通过任何环原子与分子的其余部分连接。杂芳基的例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、三本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式１的化合物，或其光学异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或外消旋体混合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药：＊＊＊其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立选自氢、任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基、任选取代的－ ＣＨ↓［２］－Ｃ↓［２－８］链烯基和任选取代的－ＣＨ↓［２］－Ｃ↓［２－８］炔基，其中所述各取代基选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、羟基和Ｃ↓［１－８］烷氧基；Ｒ↑［３］选自氢、ＯＲ↑［４］、Ｓ Ｒ↑［４］和ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、其中Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立选自Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］链烯基和Ｃ↓［３－８］炔基，所述Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］链烯基和Ｃ↓［３－８］炔基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基和Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｒ↑［７］为氢或羟基保护基；且Ｒ↑［８］选自氢、烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基（Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）链烯基、芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基、杂环基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、杂环基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）链烯基和杂环基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［８］－环烯基，在各烷基或烷氧基上含１－６个碳原子的烷氧基烷基和在各烷基或烷硫基上含１－６个碳原子的烷硫基烷基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：EB格兰特三世，TC亨宁格尔，MJ马切拉，D吉亚迪恩，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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