呋喃核糖酸酰胺衍生物的晶形:一种人类腺苷A** 受体激动剂制造技术

本发明专利技术涉及６－［（２，２－二苯基乙基）氨基］－９－（Ｎ－乙基－β－Ｄ－呋喃核糖酸酰胺）－Ｎ－（２－｛Ｎ′－［１－（２－吡啶基）－４－哌啶基］脲基｝乙基）－９Ｈ－嘌呤－２－酰胺的一种晶形以及其制备方法，包含它们的组合物，以及该晶形的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及6--9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一种晶形以及其制备方法，包含它们的组合物，以及该晶形的用途。6--9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(亦称为6--9-{(2R，3R，4S，5S)-5--3，4-氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-酰胺)具有如下所示之通式(I)结构，其制备方法已在国际专利中请PCT/IB01/00973，公开号WO-A-01/94368中公开。如PCT/IB01/00973所述，6--9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺是一种人类腺苷A2a受体的选择性功能性激动剂，在疾病的治疗中尤其在呼吸道疾病中被用作消炎剂。因此可以用来治疗任何与腺苷A2a受体激动剂相关的疾病。该化合物可用于治疗涉及白细胞(例如嗜中性粒细胞，嗜曙红细胞，嗜碱细胞，淋巴细胞，巨噬细胞)导致的组织损伤的疾病。该化合物在呼吸道疾病如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性鼻窦炎与鼻炎的治疗中用作抗炎药。还可用于下列疾病的治疗感染性休克、男性勃起功能障碍、男性不育症、女性不育症、高血压、中风、癫痫症、大脑缺血、外周血管病、缺血再灌注损伤、糖尿病、类风湿关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、过敏性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、Crohns疾病、炎症性肠病、幽门螺杆菌(Heliobacter pylori)胃炎、非幽门螺杆菌(non-Heliobacter pylori)胃炎、非类固醇类抗炎药导致的胃肠道损伤或精神性疾病或创伤愈合。PCT/IB01/00973的实施例8和35都描述了6--9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)N-(2-{N′-脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的制备方法。这些方法提供了一种固体、无定形的所述化合物(参阅下文比较实施例1和2)。在一种药物化合物可以被商业化之前，必须研究出一种能够可靠地提供一致的并且高纯度的该化合物的批量生产方法。此外，该方法必须提供一种合适的化合物制剂形式，从而可将该化合物制成方便的剂型提供给患者，并且化学与物理上长期稳定。晶形的药物化合物相对于无定形形态的化合物具有多方面的优点。例如，该化合物可以容易地通过结晶与重结晶纯化。与其他已知的提纯方法如色谱法相比，结晶是一种更廉价并且更便于大规模的提纯的方法。此外，晶形在制剂前，制剂期间，以及在随后的存储期间通常都比无定形形态更稳定。此外，当制成一种通过吸入给药的药物时，它一般比无定形形态更容易被研磨或微粒化至一种可吸入的尺寸(一般认为是颗粒直径小于5微米)。不存在制备非结晶材料的晶形的普遍适用的方法。实际上，从一开始就不可能知道一种给定化合物是否存在任何晶形。当一种化合物被证明可以结晶时，通常要求进行广泛的实验才能确定哪种方法可以分离其晶形。必须凭经验通过反复试验确定若干独立可变的条件(例如，溶剂浓度，溶剂成分，温度，冷却速率)的正确组合并且不能保证成功。许多对6--9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺进行结晶的努力都失败了。在室温下，在各种溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯)中，加水或者不加水条件下将化合物制浆，但都没有结果。同样地，加热这种浆料，获得一种溶液使其以一种常规方式冷却，都没有得到满意的晶形。现在已经惊奇地发现6--9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺存在晶形，并且可通过下面所述的方法制备。因此本专利技术提供6--9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一种晶形。本专利技术还提供6--9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一种晶形的制备方法，包括如下步骤(a)将无定形的6--9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺溶解于含有至少2％W/W溶解的水的有机溶剂中，和(b)加热该溶液至至少50℃温度，直到结晶出现。该方法特殊在几个方面。所研制之溶剂系统(至少2％w/w水的有机溶剂溶液)是非常规的。此外，通过将该无定形化合物在该溶剂中的溶液升温开始结晶，而在常规结晶方法中，是通过冷却该溶液进行结晶的。因此，所给出的方法提供一种独特的以及非常规的条件组合，能够出人意料地解决制备6--9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形。在相同浓度溶液中，通过以上所述方法提供的晶形比无定形形态具有另外的料想不到的优点它具有更高的电阻率。这在制备用于通过电液压动力学原理(见下文)操作的喷雾器的制剂的过程中是特别有用的，因为可以通过加入例如氯化钠降低制剂的电阻率，但是目前还不能提高它。因此，在溶液中配制的化合物的电阻率越高，在该制剂最后的电阻率中就存在越大的可调性。本专利技术方法可使用任何能够同时溶解无定形的6--9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺和至少2％w/w的水的溶剂。适宜的溶剂的例子包括2-丁酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸异丙酯、异丙醇、乙酸甲酯、丁-2-醇和乙酸甲酯。优选的有机溶剂是2-丁酮、乙酸甲酯和乙酸乙酯。特别优选乙酸甲酯和乙酸乙酯。可以方便地使用Karl-Fischer方法测量有机溶剂的含水率。温度必须为至少50℃，从而能以可行的速度引发结晶。优选使用50℃至80℃的温度。通常在24至72小时内完成结晶，但是更长或者更短的时间也是可能的，这取决于有机溶剂与温度的选择。6--9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形(后面称为“本专利技术的化合物”)可单独给药，但通常是以与根据预定的给药途径以及标准的药学实践所选择的适宜的药物赋形剂、稀释剂或载体的混合物的形式给药。例如，可以经口服、含服或舌下以片剂、胶囊、复合颗粒、凝胶剂、薄膜、ovules、酏剂、溶液或悬浮液形式给药，其可包含调味剂或着色剂，用于立即、延迟、改进、缓释、脉冲或控制释放。它还可能以快速分散或快速溶解剂型，或者以一种高能量分散剂，或包衣颗粒给药。根据需要，制剂可以包衣或不包衣。所述固体药物组合物，例如片剂，可以包含赋形剂如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠，碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸与淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、崩解剂如淀粉乙醇酸钠、交联甲羧纤维素钠(crocarmellose sodium)以及某些复合硅酸盐，和粒化粘合剂如聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)，蔗糖，凝胶和阿拉伯胶。另外，可能包括润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酰延胡索酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。一般实施例片剂制剂典型地可以包含0.01毫克至500毫克活性化合物，同时片剂填充重量可以在50毫克至1000毫克的范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
６－［（２，２－二苯基乙基）氨基］－９－（Ｎ－乙基－β－Ｄ－呋喃核糖酸酰胺）－Ｎ－（２－｛Ｎ′－［１－（２－吡啶基）－４－哌啶基］脲基｝乙基）－９Ｈ－嘌呤－２－酰胺的一种晶形。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：特伦斯V西尔克，朱利安D史密斯，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]