恩格列净的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种恩格列净的制备方法，以(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃和葡萄糖酸内酯为起始原料经偶联制得中间体化合物3、醚化制得中间体化合物4、还原制得恩格列净粗品化合物5，精制得到合格的恩格列净成品。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，尤其涉及一种恩格列净的制备方法。
技术介绍
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。恩格列净是德国BoehringerIngelheim公司研发的一种选择性2型钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂，于2014年8月获FDA批准用于治疗2型糖尿病。SGLT2抑制剂主要通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。目前，制备恩格列净的方法，由于合成工艺路线较为繁琐、反应条件苛刻不易达到，起始物料不易获取等原因，导致得到的恩格列净产品收率不高且质量不稳定。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种恩格列净的制备方法，旨在解决现有技术制备恩格列净的方法合成工艺路线繁琐、反应条件苛刻、起始物料不易获取，导致得到的恩格列净产品收率不高且质量不稳定的问题。本专利技术是这样实现的，一种恩格列净的制备方法，包括以下步骤：提供化合物1的THF溶液，在惰性气氛下，控温-90～-85℃滴加正丁基锂的THF溶液，搅拌处理30～60min；继续控温-90～-85℃，滴加化合物2的THF溶液，搅拌反应1～3小时后淬灭，制备得到化合物3，反应式如下所示：将所述化合物3溶于甲醇中得到化合物3溶液，加入甲烷磺酸后搅拌升温至40～43℃，反应3-5小时后淬灭，制备得到化合物4，反应式如下所示：将所述化合物4溶于二氯甲烷中得到化合物4溶液，加入乙腈后搅拌处理，在惰性气氛下，控温-20～-10℃，滴加三乙基硅烷，搅拌反应30～60min后，滴加三氯化硼乙醚，搅拌反应2～5小时后淬灭，制备得到化合物5，反应式如下所示：将所述化合物5、乙醇置于反应釜中，搅拌升温回流溶清得到化合物5溶液；在所述化合物5溶液中加入活性炭回流脱色30～60min后，进行热过滤处理，收集滤液；将所述滤液升温至55～60℃，加入晶种，降温至45～50℃，析出白色固体后，搅拌析晶1～2小时；降温至10～15℃，搅拌析晶1～2小时，过滤收集滤饼，经清洗、干燥处理后得到恩格列净(EMPA)。本专利技术提供的恩格列净的制备方法，以(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃和葡萄糖酸内酯为起始原料经偶联制得中间体化合物3、醚化制得中间体化合物4、还原制得恩格列净粗品化合物5，精制得到合格的恩格列净成品。本专利技术提供的恩格列净的制备方法，不仅制备过程简单、便捷，而且制备效率高，可获得质量稳定、可控的恩格列净产品。具体的，按照本专利技术方法制备的不同批次的恩格列净产品中，化合物4、下述结构的化合物6、化合物7、化合物8、化合物9均未检出，下述结构的异构体化合物10含量≤0.058％；且得到的不同批次的恩格列净产品中，最大未知单杂≤0.040％，总杂质≤0.066％，炽灼残渣≤0.11％，重金属满足≤20ppm的标准、氯化物满足≤0.01％的标准，恩格列净产品纯度≥99.39％；摩尔收率≥84.15％。具体实施方式为了使本专利技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术实施例提供了一种恩格列净的制备方法，包括以下步骤：S01.提供化合物1的THF溶液，在惰性气氛下，控温-90～-85℃滴加正丁基锂的THF溶液，搅拌处理30～60min；继续控温-90～-85℃，滴加化合物2的THF溶液，搅拌反应1～3小时后淬灭，制备得到化合物3，反应式如下所示：S02.将所述化合物3溶于甲醇中得到化合物3溶液，加入甲烷磺酸后搅拌升温至40～43℃，反应3-5小时后淬灭，制备得到化合物4，反应式如下所示：S03.将所述化合物4溶于二氯甲烷中得到化合物4溶液，加入乙腈后搅拌处理，在惰性气氛下，控温-20～-10℃，滴加三乙基硅烷，搅拌反应30～60min后，滴加三氯化硼乙醚，搅拌反应2～5小时后淬灭，制备得到化合物5，反应式如下所示：S04.将所述化合物5、乙醇置于反应釜中，搅拌升温回流溶清得到化合物5溶液；在所述化合物5溶液中加入活性炭回流脱色30～60min后，进行热过滤处理，收集滤液；将所述滤液升温至55～60℃，加入晶种，降温至45～50℃，析出白色固体后，搅拌析晶1～2小时；降温至10～15℃，搅拌析晶1～2小时，过滤收集滤饼，经清洗、干燥处理后得到恩格列净(EMPA)。上述步骤S01中，所述化合物1、所述化合物2和正丁基锂在有机溶剂中形成反应体系，通过偶联反应制备得到化合物3。其中，所述化合物2可以在市场上购买获得，也可以自行制备获得。当自行制备所述化合物2时，所述化合物2的制备方法如下：在反应釜中加入葡萄糖酸内酯、N-甲基吗林、THF，搅拌处理，在惰性气氛下，控温-5～0℃，滴加三甲基氯硅烷，升温至20～25℃，搅拌反应15-20小时，制备得到化合物2。本专利技术实施例，通过碱性物质N-甲基吗林的作用，采用所述三甲基氯硅烷作为保护试剂，在所述葡萄糖酸内酯的羟基上引入三甲基硅基保护基团。具体的，上述制备反应在惰性气氛中进行，避免产物的氧化。所述惰性气氛包括但不限于氮气气氛。由于所述三甲基氯硅烷和所述N-甲基吗林反应生成络合物时放热比较剧烈，因此，滴加所述三甲基氯硅烷，需控温-5～0℃，以避免反应过于剧烈。进一步的，在滴加所述三甲基氯硅烷后，升温至20～25℃，搅拌反应15-20小时，具体可为15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时，以促进络合物与所述葡萄糖酸内酯的反应，制备得到化合物2。优选的，反应完毕后，可加入淬灭剂淬灭反应。本专利技术实施例由于化合物2的极性较小，优选在反应体系中加入正庚烷，降温至-5℃。控温-5～5℃，缓慢滴加纯化水淬灭，可以避免放热反应过于剧烈。滴加毕升至5～10℃搅拌处理，发生淬灭反应，时间为20-40分钟，具体可为30分钟。进一步优选的，淬灭反应后，控温10℃以下，反应体系分层，收集有机相，水相再用正庚烷提取一次，合并有机相。本专利技术实施例控温10℃以下，反应体系分层效果更为良好，且利于所述反应物2的萃取，提高产率。收集有机相后，依次用饱和磷酸二氢钠水溶液、纯化水、饱和氯化钠溶液各洗涤一次，该优选的洗涤体系，可以综合减少反应体系中可能引入的各种杂质。继续控温10℃以下(利于萃取，提高产率)，分层后收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机相进行过滤处理，固体料用正庚烷淋洗后收集正庚烷相，合并至有机相中。控温40℃以下，将有机滤液减压至干，用正庚烷带蒸一次，获得高纯度的化合物2。本专利技术实施例所述化合物1、所述化合物2之间的偶联反应在惰性气氛下进行，可以避免反应物发生氧化，进而提高产物的纯度和收率。所述惰性气氛包括但不限于氮气气氛。具体的，将所述化合物1加入到反应釜中后，充入惰性气氛保护，再依次加入其他原料。本专利技术实施例中，先将所述化合物1的溶液加入到反应釜中，然后滴加正丁基锂的溶液，经充分搅拌处理后，滴加所述化合物2的溶液。具体的，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种恩格列净的制备方法，包括以下步骤：提供化合物1的THF溶液，在惰性气氛下，控温‑90～‑85℃滴加正丁基锂的THF溶液，搅拌处理30～60min；继续控温‑90～‑85℃，滴加化合物2的THF溶液，搅拌反应1～3小时后淬灭，制备得到化合物3，反应式如下所示：将所述化合物3溶于甲醇中得到化合物3溶液，加入甲烷磺酸后搅拌升温至40～43℃，反应3‑5小时后淬灭，制备得到化合物4，反应式如下所示：将所述化合物4溶于二氯甲烷中得到化合物4溶液，加入乙腈后搅拌处理，在惰性气氛下，控温‑20～‑10℃，滴加三乙基硅烷，搅拌反应30～60min后，滴加三氯化硼乙醚，搅拌反应2～5小时后淬灭，制备得到化合物5，反应式如下所示：将所述化合物5、乙醇置于反应釜中，搅拌升温回流溶清得到化合物5溶液；在所述化合物5溶液中加入活性炭回流脱色30～60min后，进行热过滤处理，收集滤液；将所述滤液升温至55～60℃，加入晶种，降温至45～50℃，析出白色固体后，搅拌析晶1～2小时；降温至10～15℃，搅拌析晶1～2小时，过滤收集滤饼，经清洗、干燥处理后得到恩格列净。

【技术特征摘要】
1.一种恩格列净的制备方法，包括以下步骤：提供化合物1的THF溶液，在惰性气氛下，控温-90～-85℃滴加正丁基锂的THF溶液，搅拌处理30～60min；继续控温-90～-85℃，滴加化合物2的THF溶液，搅拌反应1～3小时后淬灭，制备得到化合物3，反应式如下所示：将所述化合物3溶于甲醇中得到化合物3溶液，加入甲烷磺酸后搅拌升温至40～43℃，反应3-5小时后淬灭，制备得到化合物4，反应式如下所示：将所述化合物4溶于二氯甲烷中得到化合物4溶液，加入乙腈后搅拌处理，在惰性气氛下，控温-20～-10℃，滴加三乙基硅烷，搅拌反应30～60min后，滴加三氯化硼乙醚，搅拌反应2～5小时后淬灭，制备得到化合物5，反应式如下所示：将所述化合物5、乙醇置于反应釜中，搅拌升温回流溶清得到化合物5溶液；在所述化合物5溶液中加入活性炭回流脱色30～60min后，进行热过滤处理，收集滤液；将所述滤液升温至55～60℃，加入晶种，降温至45～50℃，析出白色固体后，搅拌析晶1～2小时；降温至10～15℃，搅拌析晶1～2小时，过滤收集滤饼，经清洗、干燥处理后得到恩格列净。2.如权利要求1所述的恩格列净的制备方法，其特征在于，制备所述化合物3的步骤中，所述化合物1、化合物2的质量比为(3.0～3.5):(5.5～6.0)。3.如权利要求1所述的恩格列净的制备方法，其特征在于，制备所述化合物3的步骤中，所述淬灭采用的淬灭剂为质量百分浓度为20～28％的氯化铵水溶液。4.如权利要求1所述的恩格列净的制备方法，其特征在于，制备所述化合物3的步骤中，淬灭后，还包括对得到的产物依次进行分层、萃取、洗涤和浓缩处理，具体方法为：待产物体系分层后，收集有机层，水...

【专利技术属性】
技术研发人员：管悦琴，肖尚志，罗雪峰，
申请(专利权)人：安徽九华华源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34