一种环金属化β‑咔啉类钌配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及抗肿瘤药物技术领域，具体公开了一种环金属化β‑咔啉类钌配合物及其制备方法和应用。所述的钌配合物以1‑phenyl‑9H‑pyrido[3,4‑b]indole为主配体，以2,2‑联吡啶或4,4‑二甲基‑2,2联吡啶为辅助配体。该钌配合物具有非常优异的抗肿瘤作用；尤其对肝癌、乳腺癌、肺癌及宫颈癌细胞株表现出比顺铂及类似的多吡啶咔啉类钌配合物更优越的活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗肿瘤药物
，具体涉及一种环金属化β-咔啉类钌配合物及其制备方法和应用。
技术介绍
铂类药物作为金属类抗肿瘤药物的代表取得了令人瞩目的成就，但由于铂类药物的毒副作用严重限制了它们的实际疗效和适用范围，寻找高效低毒的新型金属抗癌药物，以改良或补充现有铂类药物的性能是当前的研究热点。近年来钌配合物作为新的抗肿瘤药物引起科研人员的广泛的关注，国际上普遍认为钌及钌配合物属于低毒性，容易吸收并在体内很快排泄，是非铂类抗肿瘤药物中最有前途的药物之一。为此欧盟于1997年成立了钌类抗肿瘤药物研究和发展工作组(COSTD8)，专门加强该类药物的研究。目前已经有三个金属钌配合物进入临床研究，分别是：[ImH][trans-RuCl4(Im)(DMSO)](NAMI-A)、[ImH][trans-RuCl4(Im)2](ICR)和KP1019。最新的研究表明钌配合物可以通过多种途径诱使肿瘤死亡：NAMI-A对转移瘤细胞增殖的抑制作用可能是由于能导致细胞膜的形态改变、下调CD44基因编码的表达。KP1019能抑制一些对顺铂具有耐药性的肿瘤生长，且能够连续几周重复高剂量给药而不产生毒副作用，能有选择性的作用于肿瘤细胞。另外钌配合物诱导发生细胞周期阻滞，不同钌配合物作用于不同细胞，细胞周期被阻滞的阶段可能各不相同，但最终都可阻滞细胞增殖，达到诱导细胞凋亡的目的。许多研究也表明，钌配合物可以和细胞内的各种蛋白酶类产生相互作用，达到诱导肿瘤细胞凋亡的目的，如：端粒酶，蛋白激酶、DNA拓扑异构酶、RNA聚合酶等。随着对钌配合物抑制肿瘤细胞增值作用机制研究的深入，越来越多各种类型的钌配合物被报道，为配合机制性研究，对各种易跨膜、高靶向、低毒性的结构修饰也成为一个非常重要的研究内容。环金属化钌配合物(Cyclo-Ru)应用于抗肿瘤研究起步较晚，近年来，相关的研究报道逐渐增多。Pfeffer课题组于2007年合成了19个Cyclo-Ru，通过活性筛选发现以phpy(2-phenylpyridine)作为C-N环金属化配体的RDC11具有较好的抗肿瘤活性。随后该课题组又设计合成了一系列双齿C-N型，三齿N–C–N和N–N–C型的Cyclo-Ru。体外活性测试表明这一系列Cyclo-Ru均具有非常理想的抗肿瘤活性，其中的一部分IC50值达到纳摩尔级别。中山大学巢晖教授课题组设计合成了一系列结构相似的多吡啶类Cyclo-Ru，与对应的多吡啶钌配合物比较，前者脂溶性增加，靶向细胞核，抗肿瘤活性显著提高。如：[Ru(bpy)(phpy)(dppz)]+与[Ru(bpy)(bpy)(dppz)]2+相比较，当把其中的一个Ru-N键转化为Ru-C键后，抗肿瘤活性增大100多倍，IC50值比顺铂小一个数量级，详细的抗肿瘤机制研究表明前者能够快速的聚集于细胞核，2h后达90％。与RDC11类配合物显著不同的是：多吡啶类Cyclo-Ru具有较强的DNA键合能力，能够干扰转录因子NF-κB与DNA的结合，从而抑制基因转录，诱使不可逆的细胞凋亡。β-咔啉能够通过多种途径抑制肿瘤，如：嵌入DNA、抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ，抑制细胞周期激酶等。谭彩萍等研究表明β-咔啉与钌配位可以增强该生物碱的抗肿瘤活性，且可以靶向线粒体，引起自噬。对于把β-咔啉及环金属化的概念相结合，设计制备出钌类配合物，将是一个高靶向性的配合物设计策略。
技术实现思路
本专利技术所要解决的首要问题是，提供一种结构新型的环金属化β-咔啉类钌配合物，所述的钌配合物具有非常优异的抗肿瘤活性。本专利技术所要解决的另一个技术问题是，提供一种结构新型的环金属化β-咔啉类钌配合物的制备方法。本专利技术所要解决的再一个技术问题是，提供一种结构新型的环金属化β-咔啉类钌配合物的应用。本专利技术所要解决的上述技术问题，通过以下技术方案予以实现：一种环金属化β-咔啉类钌配合物，以1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole(本专利中简称为1-Ph-βC)为主配体，以2,2-联吡啶(本专利中简称为bpy)或4,4-二甲基-2,2联吡啶(本专利中简称为dmb)为辅助配体。优选地，所述钌配合物中的阳离子具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构：优选地，所述配合物中的阴离子为无机盐离子。最优选地，所述的无机盐离子为(PF6)－。优选地，所述配合物的化学式为[Ru(bpy)2(1-Ph-βC)](PF6)或[Ru(dmb)2(1-Ph-βC)](PF6)。上述环金属化β-咔啉类钌配合物的制备方法，包含如下步骤：S1.色胺盐酸盐的合成：将色氨与氯化亚砜反应，即得色胺盐酸盐；S2.1-phenyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole(本专利中简称为1-Ph-4H-βC)的合成：将色胺盐酸盐与苯甲醛进行加热回流反应，反应结束将产物再加入碳酸钾溶液中进行回流反应，得1-Ph-4H-βC；S3.1-phenyl-2-tosyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole(本专利中简称为1-Ph-N-Ts-4H-βC)的合成：将1-Ph-4H-βC与三乙胺混合，然后滴加对甲苯磺酰氯，然后进行室温反应得1-Ph-N-Ts-4H-βC；S4.1-Ph-βC的合成：将1-Ph-N-Ts-4H-βC溶于NaOH溶液中进行加热回流反应，得1-Ph-βC；S5.环金属化β-咔啉类钌配合物的合成：将1-Ph-βC与cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O或cis-[Ru(dmb)2Cl2]·2H2O进行反应，得所述的环金属化β-咔啉类钌配合物。优选地，步骤S1中色胺盐酸盐的具体合成方法为：将色氨溶于有机溶剂中，冰浴下滴加氯化亚砜，室温反应20～40min，过滤、漂洗，即得色胺盐酸盐。最优选地，所述的有机溶剂为甲醇。优选地，步骤S2中1-Ph-4H-βC的具体合成方法为：将色胺盐酸盐与苯甲醛以1～2:1～2的摩尔比于有机溶剂中加热回流，待反应结束后，冷却至室温，旋干；加入碳酸钾溶液充分搅拌回流，萃取、干燥得1-Ph-4H-βC；最优选地，所述的有机溶剂为乙腈。优选地，步骤S3中1-Ph-N-Ts-4H-βC的具体合成方法为：将1-Ph-4H-βC与三乙胺按摩尔比1～2:2～4加入到有机溶剂中，-10℃下滴加与1-Ph-4H-βC等摩尔量的对甲苯磺酰氯，滴加完毕后，室温搅拌2～4h，旋干、萃取、干燥得1-Ph-N-Ts-4H-βC；优选地，所述的有机溶剂为二氯甲烷。优选地，步骤S4中1-Ph-βC的具体合成方法为：将1-Ph-N-Ts-4H-bc溶于含有质量百分比为20％～40NaOH的DMSO溶液中，加热回流，反应完全后冷却至室温，加水搅拌，过滤、干燥得1-Ph-βC。优选地，步骤S5中环金属化β-咔啉类钌配合物的具体合成方法为：将cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O或cis-[Ru(dmb)2Cl2]·2H2O与1-Ph-βC以1～2:1～2的摩尔比在惰性气体保护下，加热回流5～8h，然后抽滤，旋干，将粗产物用200-300目中性氧化铝柱进行分离，收集中间红色带洗脱液，得所述的环金属化β-咔啉类钌配合物。优选地，步骤S5中所述的cis-[本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种环金属化β‑咔啉类钌配合物，其特征在于，所述的钌配合物以1‑phenyl‑9H‑pyrido[3,4‑b]indole为主配体，以2,2‑联吡啶或4,4‑二甲基‑2,2联吡啶为辅助配体。

【技术特征摘要】
1.一种环金属化β-咔啉类钌配合物，其特征在于，所述的钌配合物以1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole为主配体，以2,2-联吡啶或4,4-二甲基-2,2联吡啶为辅助配体。2.根据权利要求1所述的环金属化β-咔啉类钌配合物，其特征在于，所述钌配合物中的阳离子具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构：3.根据权利要求1所述的环金属化β-咔啉类钌配合物，其特征在于，所述配合物中的阴离子为无机盐离子。4.根据权利要求3所述的环金属化β-咔啉类钌配合物，其特征在于，所述的无机盐离子为(PF6)－。5.根据权利要求1所述的环金属化β-咔啉类钌配合物，其特征在于，所述配合物的化学式为[Ru(bpy)2(1-Ph-βC)](PF6)或[Ru(dmb)2(1-Ph-βC)](PF6)。6.权利要求1～5任一项所述的环金属化β-咔啉类钌配合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：S1.色胺盐酸盐的合成：将色氨与氯化亚砜反应，即得色胺盐酸盐；S2.1-Ph-4H-βC的合成：将色胺盐酸盐与苯甲醛进行加热回流反应，反应结束将产物再加入碳酸钾溶液中进行回流反应，得1-Ph-4H-βC；S3.1-Ph-N-Ts-4H-βC的合成：将1-Ph-4H-βC与三乙胺混合，然后滴加对甲苯磺酰氯，然后进行室温反应得1-Ph-N-Ts-4H-βC；S4.1-Ph-βC的合成：将1-Ph-N-Ts-4H-βC溶于NaOH溶液中进行加热回流反应，得1-Ph-βC；S5.环金属化β-咔啉类钌配合物的合成：将1-Ph-βC与cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O或cis-[Ru(dmb)2Cl2]·2H2O进行反应，得所述的环金属化β-咔啉类钌配合物。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中色胺盐酸盐的具体合成方法为：将色氨溶于有机溶剂中，冰浴下滴加氯化亚砜，室温反应20～40min，过滤、漂洗，即得色胺盐酸盐；优选地，所述的有机溶剂为甲醇；步骤S2中1-Ph-4H-βC的具体合成方法为：将色胺盐酸盐与苯甲醛以1～2:1～2的摩尔比于有机溶剂中加热回流，待反应结束后，冷却至室温，旋干；加入碳酸钾溶液充分搅拌回流，萃取、干燥得1-Ph-4H-βC；优选地，所述的有机溶剂为乙腈；步骤S3中1-Ph-N-Ts-4H-βC的具体合成方法为：将1-P...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈兰美，陈锦灿，彭发，揭新明，
申请(专利权)人：广东医科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44