一种预防和治疗心肌缺血的药物组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种用于预防和治疗心肌缺血的药物组合物及其制备方法和用途，所述药物组合物以1‑磷酸鞘氨醇、萘普生和抗凝药作为药物活性成分，其中抗凝药物选自肝素、双香豆素、华法令、阿司匹林等，优选为双香豆素。本发明专利技术药物组合物的药物活性成分之间协同增效的多通路发挥预防和治疗心肌缺血的作用，可改善心肌缺血性心电图变化和抗凝血。所述药物组合物可经口服或胃肠道外施用，有效预防和治疗心肌缺血，预防和缓解心绞痛、心肌梗死或缺血性心肌病等。

Medicine composition for preventing and treating myocardial ischemia and its preparing method and use

The invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of myocardial ischemia and its preparation method and application thereof, the pharmaceutical composition with 1 1-phosphate, naproxen and anticoagulants as active pharmaceutical ingredients, including anticoagulant drugs selected from heparin, dicoumarin, Hua Faling, such as aspirin, preferably dicoumarin. The multi path of synergistic action of the active components of the pharmaceutical composition of the invention can play a role in preventing and treating myocardial ischemia. The pharmaceutical composition can be administered orally or parenteral, effectively prevent and treat myocardial ischemia, prevent and relieve angina, myocardial infarction or ischemic cardiomyopathy.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物领域，具体地，涉及一种预防和治疗心肌缺血的药物组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
现代社会由于生活节奏的加快、过量饮酒、营养摄入过剩、缺乏必要的运动及环境污染等，导致了心脑血管疾病成为威胁人类健康的常见病之一，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，据统计，目前心脑血管疾病已成为全世界人类死亡的首要原因。心肌缺血为心脑血管疾病的常见疾病之一，一般是指由于心脏的血液灌注的减少，导致了心脏的供氧减少，心肌能量代谢失常，从而不能支持心脏正常工作的病理状态，临床症状主要包括劳累或精神紧张时出现胸闷、心悸、气短等，有发生心绞痛、心肌梗塞和猝死的风险。由于生活水平的提高，心肌缺血已经不再仅是老年人身体健康的威胁，开始呈现出年轻化的趋势，在30岁以下的人群中也已开始出现心肌缺血的相关症状，从而严重威胁着人类的身体健康。心肌缺血是由于心脏的血液灌注的减少所诱发，因此，目前，针对于心肌缺血的治疗主要集中于药物治疗及外科手术治疗，其中药物治疗集中于使用硝酸酯类药物等扩张冠状动脉，增加心肌供血供氧；使用β受体阻断剂减慢心率或使用钙离子拮抗剂抑制心肌的收缩等，从而减少心肌的耗氧量；使用抗血小板药物、他汀类药物、溶栓药物等，预防或溶解血栓等。上述药物治疗往往仅能起到缓解症状的效果，并且副作用较大，甚至还会加剧相应症状，因此，治疗效果并不理想。1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine-1-phosphate，简称S1P)是鞘磷脂代谢的中间产物之一，具有重要的生理功能，其受体广泛表达于内皮细胞、血管平滑肌细胞及心肌细胞等，因此，S1P可广泛发挥血管内皮保护、心肌缺血/再灌注的保护等作用，还可以降低心室肌动作电位幅值、延长动作电位时程、增加心肌收缩力，从而可以在发挥心肌缺血/再灌注保护作用的同时，有利于纠正心肌缺血时心肌的非正常工作状态。本专利技术即是针对1-磷酸鞘氨醇进行研究，致力于开发出一种心肌缺血预防和治疗效果更好的药物组合物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种包含1-磷酸鞘氨醇的预防和治疗心肌缺血的药物组合物，所述药物组合物以1-磷酸鞘氨醇、萘普生和抗凝药为活性成分。其中所述药物组合物中1-磷酸鞘氨醇、萘普生和抗凝药的质量比为5-10∶5-10∶1-5，优选为6-8∶6-8∶2-4，更优选的为6∶6∶2、7∶7∶2、8∶8∶2、6∶6∶3、7∶7∶3、8：8∶3、6∶6∶4、7∶7∶4、8∶8∶4。所述抗凝药选自：肝素、华法令、双香豆素等。优选的所述抗凝药为双香豆素。本专利技术预防和治疗心肌缺血的药物组合物可以添加药学上可接受的辅料制备成便于临床使用的药物剂型，所述药物剂型包括口服药物组合物或胃肠道药物组合物，所述口服药物组合物优选为片剂或胶囊剂，所述胃肠道外药物组合物优选为注射剂或冻干粉针剂。在制备的本专利技术所述药物组合物中，作为药物活性成分的1-磷酸鞘氨醇、萘普生和抗凝药的含量为药物组合物总重量的0.1-10％(重量)。在进一步优选的技术方案中，本专利技术预防和治疗心肌缺血的药物组合物为胶囊剂，所述胶囊剂包括：1-磷酸鞘氨醇、萘普生和抗凝药和药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料包括：填充剂、润滑剂和明胶胶囊壳，所述填充剂选自淀粉、糊精、乳糖或微晶纤维素，所述润滑剂选自：滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶。在更优选的技术方案中，本专利技术预防和治疗心肌缺血的胶囊剂具有以下组成：1-磷酸鞘氨醇4份；萘普生4份；双香豆素2份；微晶纤维素89份；硬脂酸镁1份。本专利技术的另一目的在于提供一种预防和治疗心肌缺血的胶囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：a)按配比称取润滑剂、明胶胶囊壳以外的1-磷酸鞘氨醇、萘普生和抗凝药和填充剂混合均匀后粉碎，过50-100目筛，得混合粉，备用；b)在步骤a中制备的混合粉中添加润滑剂后搅拌均匀得填充粉，备用；c)将步骤b制得的填充粉填充与明胶胶囊壳，即得。本专利技术的再一个目的是提供1-磷酸鞘氨醇、萘普生和抗凝药在制备预防和治疗心肌缺血的药物组合物中的用途，所述心肌缺血选自心绞痛、心肌梗死或缺血性心肌病。萘普生：又称甲氧萘普酸，Naproxen，具有解热、镇痛、抗炎的效果，用于类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、痛经等的治疗，镇痛效果持续时间长、安全性高。抗凝药：是指具有阻止凝血过程效果的药物，可用于预防或治疗血栓，预防中风或其他血栓相关疾病，包括：肝素、香豆素类抗凝药、抗血小板药等。有益效果本专利技术预防和治疗心肌缺血的药物组合物中活性成分1-磷酸鞘氨醇、萘普生和抗凝药协同作用，多通路的发挥预防和治疗心肌缺血的作用，治疗效果明确，且安全性高。本专利技术首次将具有解热、镇痛、抗炎作用的萘普生用于心肌缺血的预防和治疗，萘普生与1-磷酸鞘氨醇和抗凝药，如双香豆素组合后多通路发挥心肌缺血的预防和治疗作用，并协同增效，心肌缺血的预防和治疗效果明确，且安全性高，可广泛用于各类心肌缺血及其相关疾病的预防与治疗。具体实施方式在下文中更详细地描述了本专利技术以有助于对本专利技术的理解。应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本专利技术上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由专利技术人为了对本专利技术的最佳说明而限定。效果例1：本专利技术药物组合物对大鼠的影响(1)大鼠心肌细胞原代培养方法：取出生24h内的SD乳鼠25只，心脏全部取出后，剔除心脏周边的血凝及纤维组织，消化液(0.125％胰酶+0.05％II型胶原酶)消化，收集细胞，过滤除去未消化组织，接种于培养瓶中，置细胞培养箱(37℃，95％O2+5％CO2)中培养，用差速贴壁法去除纤维细胞，纯化心肌细胞。2h后，吸出尚未贴壁的细胞悬液吹匀，调整密度至1×10-6植入24孔板中(每孔500μl)，使细胞均匀分布，加入Brdu至0.1mmol/L，24h换液一次，以后每3-4d换液一次。定期在倒置显微镜下观察细胞生长的情况，培养48h后，随机分组进行实验。将细胞以1×106个/ml的密度接种于24孔板中，每孔500μl。37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养。原代心肌细胞培养72h后，正常对照组和模型组以500μlDMEM培养液正常培养，各给药组加入含10％药液的DMEM培养液，孵育6h后，用冰冷PBS冲洗2遍，模型组及给药组每孔加入500μl经95％N2-5％O2饱和的Tyrode液，然后将培养板放入一密闭容器内，持续通以混合气体(95％N2-5％O2)30min后密闭容器，放入孵箱缺氧12h，模拟在体缺血模型。正常组洗净旧培养基后加入含10g/L葡萄糖的Tyrode液500μl，CO2培养箱中培养12h。每孔加入终浓度为0.5mg/mlMTT无血清DMEM培养液500μl培养4h，然后倾去上清液，加入500μl的DMSO，振摇10min，用全自动酶标仪测定570nm处的吸光度值(OD570nm)，用于定量细胞存活率。将处理后的培养板每孔吸取200μl培养上清液，根据LDH检测试剂盒说明，检测LDH活性。(2)具体结果如下：各单味药对缺氧缺糖的大鼠心肌细胞的影响，将丹参提取物为将丹参醇提和水提浸膏混合即得，刺五加和三七分别提取即得两味药的提取物，各提取物的制备方法同实施例1.细胞存活率(MT本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防和治疗心肌缺血的药物组合物，其特征在于以1‑磷酸鞘氨醇、萘普生和抗凝药作为药物活性成分。

【技术特征摘要】
1.一种用于预防和治疗心肌缺血的药物组合物，其特征在于以1-磷酸鞘氨醇、萘普生和抗凝药作为药物活性成分。2.根据权利要求1所述的预防和治疗心肌缺血的药物组合物，其特征在于，所述1-磷酸鞘氨醇、萘普生和抗凝药的质量比为5-10∶5-10∶1-5，优选为6-8∶6-8∶2-4，更优选的为6∶6∶2、7∶7∶2、8∶8∶2、6∶6∶3、7∶7∶3、8∶8∶3、6∶6∶4、7∶7∶4、8∶8∶4。3.根据权利要求1所述的预防和治疗心肌缺血的药物组合物，其特征在于，所述抗凝药选自：肝素、华法令、双香豆素。4.根据权利要求3所述的预防和治疗心肌缺血的药物组合物，其特征在于，所述抗凝药为双香豆素。5.根据权利要求1-4任一项所述的预防和治疗心肌缺血的药物组合物，其特征在于，所述1-磷酸鞘氨醇、萘普生和抗凝药的含量占所述药物组合物总重量的0.1-10％。6.根据权利要求1-4任一项所述的预防和治疗心肌缺血的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服药物组合物或胃肠道外药物组合物，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐凤，王晓楠，商华，刘晓欣，毛艺纯，宋岩涛，
申请(专利权)人：牡丹江医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23