一种双组分快速止血凝胶及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种双组分快速止血凝胶及其应用，所述凝胶由质量浓度1～20％醛基化天然多糖溶液和质量浓度1～20％的氨基改性天然生物高分子溶液以体积比1:0.1‑1组成；本发明专利技术通过增加天然多糖中醛基含量和提高醛基化天然多糖溶液浓度可以增加凝胶的黏稠度和降低成胶时间。通过增加氨基改性天然生物高分子中氨基的接枝量和氨基改性的天然高分子溶液浓度，可以减少成胶时间。本法发明专利技术采用改性的天然多糖和天然生物高分子，生物安全性好，用法简单可用于医用止血领域，可以在10～600秒内成胶止血。

Two component fast hemostatic gel and its application

The invention discloses a two-component rapid hemostatic gel and its application, the gel by the concentration of 1 ~ 20% aldehyde natural polysaccharide solution and the concentration of 1 ~ 20% amino modified natural biopolymer solution with the volume ratio of 1:0.1 1; by adding the aldehyde content in natural polysaccharide and improve the aldehydized natural polysaccharide solution concentration can increase the gel viscosity and gelling time decreased. Natural polymer modified by increasing the concentration of amino modified amino of biopolymer in graft and amino, can reduce the gelation time. This method adopts the modified natural polysaccharide and natural biopolymer, biological safety, easy to use and can be used in medical hemostatic field, can be in 10 ~ 600 seconds into glue.

【技术实现步骤摘要】
(一)
本专利技术涉及一种双组分快速止血凝胶及其应用。(二)
技术介绍
快速止血是临床医学中一个重要的需求，直接关系到病人的生命安危，快速止血材料的使用可以有效降低出血人员的死亡率。根据止血机理，目前通常使用的有以下4种止血方式：一是通过促进血管收缩，降低毛细血管通透性、减少血流量，促进血液凝结。二是通过增加血小板数量，增强其聚集粘附，促进血小板释放凝血因子达到止血的目的。三是促进凝血系统激活凝血酶原形成凝血酶，凝血酶催化纤维蛋白原形成纤维蛋白，从而达到止血的目的。四是通过抑制纤维蛋白溶解止血。目前国内外主要的止血材料包括纤维蛋白胶、明胶、胶原、氧化纤维素、壳聚糖及藻酸钙等，这些产品多以海绵状、纤维状、粉状、膜状等形式出现。这些产品虽然能够满足一般创伤快速止血的需求，但临床创伤的伤口形式和形状复杂，这些产品可塑性差，不能完全满足患者不同伤口类型和出血量等情况。近年来，水凝胶因其操作方便，可塑性强，同时又能够维持伤口湿润的外部环境等特点，受到了研究者的广泛关注。RutledgeG.Ellis-Behnke等人利用一种多肽自组装形成的纤维凝胶作为快速止血凝胶，这种自组装的多肽纤维能够促进血小板的凝结，从而在15秒内使血液快速凝固(R.G.Ellis-Behnke,Y.-X.Liang,D.K.C.Tay,P.W.F.Kau,G.E.Schneider,S.Zhang,W.Wu,K.-F.So,Nanohemostatsolution:immediatehemostasisatthenanoscale,Nanomedicine:Nanotechnology,BiologyandMedicine,2(2006)207-215.)。日本清水庆彦等公开了一种胶原水凝胶，先将胶原与一定比例的聚谷氨酸充分混合，搅拌均匀后加入一定体积的水性碳化二亚胺水溶液，经过5-120秒后制备得到胶原水凝胶，该水凝胶具有成胶速度快、粘结力好、生物相容性好等特点(清水庆彦。胶原凝胶。专利申请号：98805532.5)。KeumyeonKim等人利用羟基改性的聚乙二醇和单宁酸形成一种TAPE-OH凝胶，这种凝胶能通过氢键与组织形成较强的粘附力，并且能够在30秒内止血(K.Kim,M.Shin,M.-Y.Koh,J.H.Ryu,M.S.Lee,S.Hong,H.Lee,TAPE:AMedicalAdhesiveInspiredbyaUbiquitousCompoundinPlants,Adv.Funct.Mater.,25(2015)2402-2410.)。然而，上述的几种凝胶其本身的力学强度和组织的结合力仍然有待改善，同时存在无法长期保存等问题。本专利技术利用醛基和氨基能够反应形成强力化学键的原理，醛基化的天然多糖既能与创口周边的组织结合，强力粘合在创口表面，又能黏住血液中的血红细胞和血小板等形成血凝块，同时和氨基改性的天然生物高分子发生交联，增加凝胶的强度，防止因血液流动被冲走，是一种理想的双组份止血凝胶材料。(三)
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种双组分快速止血凝胶及其制备方法与应用，改善现有凝胶力学强度和组织结合力不佳的问题。本专利技术采用的技术方案是：本专利技术提供一种双组分快速止血凝胶，所述凝胶由质量浓度1～20％醛基化天然多糖溶液和质量浓度1～20％氨基改性天然生物高分子溶液以体积比1:0.1-1混合组成；所述醛基化天然多糖溶液以去离子水或pH值6～6.5的水为溶剂制成，其中醛基化天然多糖以天然多糖为底物进行醛基化反应而成，使得醛基理论质量含量为醛基化天然多糖质量的20-50％(优选30～50％)，天然多糖为壳聚糖、葡聚糖、透明质酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素或硫酸软骨素中的一种；所述氨基改性天然生物高分子溶液以去离子水或pH值6～6.5的水为溶剂制成，其中氨基改性天然生物高分子是以天然生物高分子为底物进行氨基化反应而成，使得氨基的理论质量接枝量为氨基改性天然生物高分子质量的30-60％(优选40～60％)，天然生物高分子为透明质酸、明胶、海藻酸钠、硫酸软骨素、丝胶或胶原中的一种。进一步，所述醛基化天然多糖按如下方法制备：将天然多糖溶于水或pH值6～6.5的水配成质量浓度1～10％的天然多糖溶液，待完全溶解后，加入氧化剂，20-35℃避光反应1～24h(优选30～35℃反应12～24h)，之后加入乙二醇(优选乙二醇加入量与天然多糖等质量)终止反应；将反应液倒入透析袋(透过分子量为8000-14000Da)中，以去离子水为透析液，15-35℃透析2～7天(优选20～35℃透析3～7天)，之后取截留液放置在-20℃下保存0.5～3小时，随后在-80℃放置5～12小时，再在-50℃、1～99Pa的条件下冻干24～96小时，获得醛基化天然多糖；所述氧化剂为高碘酸钠、高氯酸钠、高碘酸钾或高氯酸钾中的一种；所述氧化剂与天然多糖质量比为0.5-1：1(优选1:1)。进一步，所述氨基改性天然生物高分子按如下方法制备：将天然生物高分子溶于去离子水制成10mmol/L溶液，加入酰肼类有机物，完全混合后，加入催化剂，调节pH值为3～7并维持4～8h，随后搅拌反应24h～48h，将反应液倒入透析袋(透过分子量为8000-14000Da)中，以去离子水为透析液，4-35℃透析2～7天(优选20～35℃透析3～7天)，在-50℃、1～99Pa的条件下冻干24～96小时，获得氨基改性天然生物高分子；所述酰肼类有机物为联氨或己二酸二酰肼，所述催化剂为等摩尔比的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)的混合物或等摩尔比的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-羟基苯并三氮唑水合物(HOBt)的混合物；所述酰肼类有机物与天然生物高分子物质的量之比为1-30:1(优选10-30:1)，所述催化剂与天然生物高分子物质的量之比为1-10:1(优选4-10:1)。进一步，优选所述醛基化天然多糖溶液质量浓度10～20％，所述氨基改性天然生物高分子溶液质量浓度5～15％。进一步，优选所述凝胶由质量浓度10～20％醛基化天然多糖溶液和质量浓度5～15％的氨基改性天然生物高分子溶液以体积比1:0.5-1组成。本专利技术还提供一种所述双组分快速止血凝胶在止血中的应用，具体所述应用方法为：将质量浓度1～20％的醛基化天然多糖溶液和质量浓度1～20％的氨基改性天然生物高分子溶液按体积比1:0.1～1用双膛注射器涂抹于创口处，实现成胶止血。与现有技术相比，本专利技术有益效果主要体现在：本专利技术的双组分快速止血凝胶的黏稠度和成胶时间，可以通过醛基化天然多糖中醛基含量、氨基改性天然生物高分子中氨基的接枝量、醛基化天然多糖溶液浓度和氨基改性天然生物高分子溶液浓度来控制。通过增加天然多糖中醛基含量和提高醛基化天然多糖溶液浓度可以增加凝胶的黏稠度和降低成胶时间。通过增加氨基改性天然生物高分子中氨基的接枝量和氨基改性的天然高分子溶液浓度，可以减少成胶时间。本法专利技术采用改性的天然多糖和天然生物高分子，生物安全性好，用法简单可用于医用止血领域，可以在10～600秒内成胶止血。(四)附图说明图1为本专利技术成胶后的照片。图2为本专利技术涂抹到大鼠肝脏创口本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双组分快速止血凝胶，其特征在于所述凝胶由质量浓度1～20％醛基化天然多糖溶液和质量浓度1～20％氨基改性天然生物高分子溶液以体积比1:0.1‑1混合组成；所述醛基化天然多糖溶液以去离子水或pH值6～6.5的水为溶剂制成，其中醛基化天然多糖以天然多糖为底物进行醛基化反应而成，使得醛基理论质量含量占醛基化天然多糖质量的20‑50％，天然多糖为壳聚糖、葡聚糖、透明质酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素或硫酸软骨素中的一种；所述氨基改性天然生物高分子溶液以去离子水或pH值6～6.5的水为溶剂制成，其中氨基改性天然生物高分子是以天然生物高分子为底物进行氨基化反应而成，使得氨基的理论质量接枝量为氨基改性天然生物高分子质量的30‑60％，天然生物高分子为透明质酸、明胶、海藻酸钠、硫酸软骨素、丝胶或胶原中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种双组分快速止血凝胶，其特征在于所述凝胶由质量浓度1～20％醛基化天然多糖溶液和质量浓度1～20％氨基改性天然生物高分子溶液以体积比1:0.1-1混合组成；所述醛基化天然多糖溶液以去离子水或pH值6～6.5的水为溶剂制成，其中醛基化天然多糖以天然多糖为底物进行醛基化反应而成，使得醛基理论质量含量占醛基化天然多糖质量的20-50％，天然多糖为壳聚糖、葡聚糖、透明质酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素或硫酸软骨素中的一种；所述氨基改性天然生物高分子溶液以去离子水或pH值6～6.5的水为溶剂制成，其中氨基改性天然生物高分子是以天然生物高分子为底物进行氨基化反应而成，使得氨基的理论质量接枝量为氨基改性天然生物高分子质量的30-60％，天然生物高分子为透明质酸、明胶、海藻酸钠、硫酸软骨素、丝胶或胶原中的一种。2.如权利要求1所述双组分快速止血凝胶，其特征在于所述醛基化天然多糖按如下方法制备：将天然多糖溶于水或pH值6～6.5的水，配制成质量浓度1～10％的溶液，待完全溶解后，加入氧化剂，20-35℃避光反应1～24h，之后加入乙二醇终止反应；将反应液倒入透析袋中，以去离子水为透析液，15-35℃透析2～7天，之后取截留液放置在-20℃下保存0.5～3小时，随后在-80℃放置5～12小时，再在-50℃、1～99Pa的条件下冻干24～96小时，获得醛基化天然多糖；所述氧化剂为高碘酸钠、高氯酸钠、高碘酸钾或高氯酸钾中一种；所述氧化剂与天然多糖的质量比为0.5-1：1。3.如权利要求1所述双组分快速...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪逸，周飞飞，章淑芳，欧阳宏伟，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33